Klinická studie k posouzení kombinace dvou léků (177Lu-DOTATATE a nivolumab) u neuroendokrinních nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, kteří před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem dobrovolně podepsali a opatřili datem písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi.
2. Pacienti s pokročilým/metastatickým, histologicky potvrzeným, dobře diferencovaným NET 3. stupně nebo špatně diferencovaným NEC pankreatu, gastrointestinálního traktu, plic a neznámým primárním místem při diagnóze nebo po progresi na jednu systémovou léčbu. Pacienti budou zařazeni do dvou kohort na základě terapie jejich výše uvedené rakoviny: Skupina 1: Pacienti bez předchozí chemoterapie. Skupina 2: Pacienti, kteří podstoupili jednu linii chemoterapie.
3. Věk ≥18 let.

4. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění na základě RECIST v.1.1 splňující následující kritéria:

   1. Léze, které prošly externí radioterapií nebo lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční ablace nebo jaterní embolizace, musí vykazovat známky progresivního onemocnění na základě RECIST v.1.1, aby mohly být považovány za cílovou lézi.
   2. Pacienti v kohortě 2 musí prokázat progresi onemocnění pomocí radiologických zobrazovacích technik podle RECIST v.1.1 do 3 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu.
5. Potvrzená přítomnost somatostatinových receptorů na nádorových lézích na základě pozitivního zobrazení PET-Gallium (SomaKit) během 8 týdnů před zařazením do studie. Alespoň jedna léze by měla mít příjem 64-Gallia vyšší než normální játra podle úsudku zkoušejícího.
6. Karnofsky Performance Score ≥ 60 a výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců.

8. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Koncentrace hemoglobinu ≥ 8,0 g/dl (5,0 mmol/l).
   2. WBC ≥ 2x109/L (2000/mm3).
   3. Krevní destičky ≥75x109/L (75x103/mm3).
9. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako sérový kreatinin ≤ 150 μmol/l nebo 1,7 mg/dl nebo clearance kreatininu nebo naměřená rychlost glomerulární filtrace (pomocí metod plazmatické clearance) ≥ 50 ml/min.
10. Adekvátní jaterní funkce definovaná jako celkový bilirubin ≤ 3 x ULN a aspartátaminotransferáza (AST) a alanin aminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy).
11. Sérový albumin ≥ 3,0 g/dl (nebo sérový albumin < 3,0 g/dl, pokud je protrombinový čas v normálním rozmezí).
12. Pacientky musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a bez menstruace ≥ 1 rok bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubulární ligace NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie. Ženy i muži musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce po celou dobu léčby a šest měsíců po jejím ukončení. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují nitroděložní tělísko, perorální antikoncepci, subdermální implantát a/nebo dvojitou bariéru.
13. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
14. Zotavení do stupně ≤ 1 z jakékoli nežádoucí příhody (AE) odvozené z předchozí léčby (s výjimkou alopecie a/nebo kožní toxicity a/nebo astenie).

Kritéria vyloučení:

1. Léčba >30 mg Octreotide LAR v 3-4týdenních intervalech během 12 týdnů před zařazením do studie.
2. Radionuklidová terapie peptidových receptorů (PRRT) kdykoli před zařazením do studie.
3. Cílená chirurgie, radioterapie (externí paprsek), chemoterapie, embolizace, interferony, mTOR-inhibitory nebo jiná zkoumaná terapie během 12 týdnů před zařazením do studie. V kohortě 2 by měla být chemoterapie podávána alespoň 4 týdny před první dávkou léčby.
4. Předchozí léčba anti-PDL-1/anti-PD-1 nebo anti-CTL-4 terapií.
5. Známé mozkové metastázy, pokud tyto metastázy nebyly léčeny a stabilizovány po dobu alespoň 24 týdnů před zařazením do studie. Pacienti s anamnézou mozkových metastáz musí mít před zařazením do studie CT hlavy s kontrastem k dokumentovanému stabilnímu onemocnění.
6. Nekontrolované městnavé srdeční selhání (NYHA II-IV).
7. Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný glykémií nalačno >2 ULN.
8. Jakýkoli pacient léčený krátkodobě působícím oktreotidem, kterou nelze přerušit na 24 hodin před a 24 hodin po podání 177Lu-DOTATATE, nebo jakýkoli pacient léčený přípravkem Octreotide LAR, kterou nelze přerušit alespoň 6 týdnů před podáním 177Lu-DOTATATE, pokud není vychytávání nádorem pozorované zobrazováním Somakit během pokračující léčby oktreotidem alespoň tak vysoké jako normální vychytávání játry pozorované při planárním zobrazování.
9. Akutní nebo chronická hepatitida B (např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B), hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]) nebo známá historie viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
10. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění během posledních 2 let. POZNÁMKA: Nejsou vyloučeni pacienti s diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitní tyreoiditidou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) a Graveovou chorobou nevyžadující systémovou léčbu během posledních 2 let.
11. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zahájení studijní léčby. POZNÁMKA: Inhalační nebo topické steroidy a systémové dávky steroidů > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu pro náhradu nadledvin jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
12. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
13. Historie alogenní transplantace orgánů.
14. Známá přecitlivělost na nivolumab, 177Lu-DOTATATE nebo jeho pomocné látky.
15. Pacienti s jakýmkoli jiným závažným zdravotním, psychiatrickým nebo chirurgickým stavem, v současnosti nekontrolovaným léčbou, který může narušovat dokončení studie. Pacienti se musí zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 14 dní před zahájením léčby.
16. Předcházející zevní radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně.
17. Únik moči.
18. Subjekty s předchozími malignitami (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a následujících in situ zhoubných nádorů: močového měchýře, žaludku, jícnu, tlustého střeva, endometria, cervikální/dysplazie, melanomu nebo prsu), pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 5 let před vstup do studie A během období studie není vyžadována žádná další terapie
19. Vězni nebo pacienti, kteří jsou nuceně zadrženi.
20. Prokázané nebo suspektní těhotenství, nebo když těhotenství nebylo vyloučeno
21. Selhání ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min