Клиническое исследование по оценке комбинации двух препаратов (177Lu-DOTATATE и ниволумаб) при нейроэндокринных опухолях

Критерии включения:

1. Пациенты, добровольно подписавшие и датировавшие одобренную IRB/IEC письменную форму информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом.
2. Пациенты с распространенным/метастатическим, гистологически подтвержденным, хорошо дифференцированным НЭО 3 степени или низкодифференцированным НЭК поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, легких и неизвестной первичной локализацией при постановке диагноза или после перехода к одному системному лечению. Пациенты будут включены в две когорты в зависимости от лечения их вышеупомянутого рака: Группа 1: Пациенты, ранее не получавшие химиотерапию. Когорта 2: пациенты, получившие одну линию химиотерапии.
3. Возраст ≥18 лет.

4. У пациентов должно быть измеримое заболевание на основании RECIST v.1.1, отвечающее следующим критериям:

   1. Поражения, подвергшиеся дистанционной лучевой терапии или локо-регионарной терапии, такой как радиочастотная абляция или эмболизация печени, должны иметь признаки прогрессирующего заболевания на основании RECIST v.1.1, чтобы считаться целевым поражением.
   2. Пациенты из группы 2 должны показать признаки прогрессирования заболевания с помощью рентгенологических методов визуализации в соответствии с RECIST v.1.1 в течение 3 месяцев до подписания информированного согласия.
5. Подтвержденное присутствие рецепторов соматостатина на опухолевых поражениях на основе положительной визуализации PET-Gallium (SomaKit) в течение 8 недель до включения в исследование. По мнению исследователя, по крайней мере одно поражение должно иметь поглощение 64-галлия выше, чем нормальная печень.
6. Оценка эффективности Карновского ≥ 60 и статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) ≤ 2.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.

8. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   1. Концентрация гемоглобина ≥ 8,0 г/дл (5,0 ммоль/л).
   2. WBC ≥ 2x10 9/л (2000/мм3).
   3. Тромбоциты ≥75х109/л (75х103/мм3).
9. Адекватная функция почек определяется как креатинин сыворотки ≤150 мкмоль/л или 1,7 мг/дл, или клиренс креатинина или измеренная скорость клубочковой фильтрации (с использованием методов клиренса плазмы) ≥ 50 мл/мин.
10. Адекватная функция печени определяется как общий билирубин ≤3 x ULN и аспартатаминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печень).
11. Сывороточный альбумин ≥ 3,0 г/дл (или сывороточный альбумин < 3,0 г/дл, если протромбиновое время находится в пределах нормы).
12. Пациенты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т. е. в постменопаузе по анамнезу: ≥60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование. Как женщины, так и мужчины должны дать согласие на использование приемлемого с медицинской точки зрения метода контрацепции в течение всего периода лечения и в течение шести месяцев после прекращения лечения. Приемлемые методы контрацепции включают внутриматочную спираль, оральные контрацептивы, подкожный имплантат и/или двойной барьер.
13. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
14. Восстановление до степени ≤ 1 после любого нежелательного явления (НЯ), связанного с предшествующим лечением (за исключением алопеции и/или кожной токсичности, и/или астении).

Критерий исключения:

1. Лечение октреотидом LAR >30 мг с интервалом 3-4 недели в течение 12 недель до включения в исследование.
2. Радионуклидная терапия пептидных рецепторов (PRRT) в любое время до включения в исследование.
3. Таргетная хирургия, лучевая терапия (внешний луч), химиотерапия, эмболизация, интерфероны, mTOR-ингибиторы или другая экспериментальная терапия в течение 12 недель до включения в исследование. В когорте 2 химиотерапию следует проводить не менее чем за 4 недели до первой дозы лечения.
4. Предварительное лечение анти-PDL-1/анти-PD-1 или анти-CTL-4 терапией.
5. Известные метастазы в головной мозг, если только эти метастазы не лечились и не стабилизировались в течение как минимум 24 недель до включения в исследование. Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе должны пройти КТ головы с контрастом, чтобы задокументировать стабилизацию заболевания до включения в исследование.
6. Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV).
7. Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый по уровню глюкозы в крови натощак >2 ВГН.
8. Любой пациент, получающий лечение октреотидом короткого действия, которое нельзя прерывать за 24 часа до и 24 часа после введения 177Lu-DOTATATE, или любой пациент, получающий лечение октреотидом LAR, которое нельзя прерывать как минимум за 6 недель до введения 177Lu-DOTATATE, за исключением случаев, когда поглощение опухолью, наблюдаемое с помощью визуализации Somakit во время продолжения лечения октреотидом, не превышает нормальное поглощение печенью, наблюдаемое с помощью плоскостной визуализации.
9. Острый или хронический гепатит B (например, реактивный поверхностный антиген гепатита B), гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе (антитела к ВИЧ 1/2).
10. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Не исключены пациенты с сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция) и болезнью Грейвса, не требующей системного лечения в течение последних 2 лет.
11. Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после начала исследуемого лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Ингаляционные или местные стероиды, а также системные дозы стероидов > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону, для заместительной терапии надпочечников разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
12. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
13. История аллогенной трансплантации органов.
14. Известная гиперчувствительность к ниволумабу, 177Lu-DOTATATE или его вспомогательным веществам.
15. Пациенты с любым другим серьезным медицинским, психическим или хирургическим заболеванием, в настоящее время не контролируемым лечением, которое может помешать завершению исследования. Пациенты должны оправиться от последствий серьезной хирургической операции или тяжелой травмы не менее чем за 14 дней до начала лечения.
16. Перед дистанционной лучевой терапией поражено более 25% костного мозга.
17. Недержание мочи.
18. Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, пищевода, толстой кишки, эндометрия, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы), если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 5 лет до запись в исследование И не требуется дополнительной терапии в течение периода исследования
19. Заключенные или пациенты, подлежащие принудительному задержанию.
20. Установленная или предполагаемая беременность или когда беременность не исключена
21. Почечная недостаточность с клиренсом креатинина < 30 мл/мин