En klinisk studie for å vurdere kombinasjonen av to legemidler (177Lu-DOTATATE og Nivolumab) i nevroendokrine svulster

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter som frivillig har signert og datert IRB/IEC-godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer før utførelse av noen protokollrelaterte prosedyrer.
2. Pasienter med avansert/metastatisk, histologisk bekreftet, godt differensiert grad 3 NET eller dårlig differensiert NEC i bukspyttkjertelen, mage-tarmkanalen, lungene og ukjent primærsted ved diagnose eller etter progresjon til én systemisk behandling. Pasienter vil bli registrert i to kohorter basert på behandlingen av deres nevnte kreft: Kohort 1: Pasienter uten tidligere kjemoterapi. Kohort 2: Pasienter som har fått én linje med kjemoterapi.
3. Alder ≥18 år.

4. Pasienter må ha målbar sykdom basert på RECIST v.1.1 som oppfyller følgende kriterier:

   1. Lesjoner som har hatt ekstern strålebehandling eller lokoregionale terapier som radiofrekvensablasjon eller leverembolisering må vise tegn på progressiv sykdom basert på RECIST v.1.1 for å bli ansett som en mållesjon.
   2. Pasienter i kohort 2 må vise tegn på sykdomsprogresjon ved hjelp av radiologiske bildeteknikker i henhold til RECIST v.1.1 innen 3 måneder før informert samtykke signeres.
5. Bekreftet tilstedeværelse av somatostatinreseptorer på tumorlesjoner basert på positiv PET-Gallium (SomaKit)-avbildning innen 8 uker før registrering i studien. Minst én lesjon bør ha et opptak på 64-Gallium høyere enn normal lever i henhold til utrederens vurdering.
6. Karnofsky Performance Score ≥ 60 og Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) ≤ 2.
7. Forventet levealder på ≥ 6 måneder.

8. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   1. Hemoglobinkonsentrasjon ≥ 8,0 g/dL (5,0 mmol/L).
   2. WBC ≥ 2x10 9/L (2000/mm3).
   3. Blodplater ≥75x10 9/L (75x103/mm3).
9. Adekvat nyrefunksjon definert som serumkreatinin ≤150 μmol/L eller 1,7 mg/dL, eller en kreatininclearance eller målt glomerulær filtrasjonshastighet (ved bruk av plasmaclearancemetoder) på ≥ 50 ml/min.
10. Tilstrekkelig leverfunksjon definert som total bilirubin ≤3 x ULN og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede).
11. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL (eller serumalbumin < 3,0 g/dL hvis protrombintiden er innenfor normalområdet).
12. Kvinnelige pasienter må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie: ≥60 år og ingen menstruasjon i ≥1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie av bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart. Både kvinner og menn må samtykke i å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode gjennom hele behandlingsperioden og i seks måneder etter avsluttet behandling. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer intrauterin enhet, oral prevensjon, subdermalt implantat og/eller dobbel barriere.
13. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
14. Gjenoppretting til grad ≤ 1 fra enhver uønsket hendelse (AE) avledet fra tidligere behandling (unntatt alopeci og/eller kutan toksisitet og/eller asteni).

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med >30 mg Octreotid LAR med 3-4 ukers intervaller innen 12 uker før registrering i studien.
2. Peptidreseptor radionuklidterapi (PRRT) når som helst før innmelding i studien.
3. Målrettet kirurgi, strålebehandling (ekstern stråle), kjemoterapi, embolisering, interferoner, mTOR-hemmere eller annen undersøkelsesbehandling innen 12 uker før innmelding i studien. I kohort 2 bør kjemoterapi gis minst 4 uker før første dose av behandlingen.
4. Tidligere behandling med anti-PDL-1/anti-PD-1 eller anti-CTL-4 terapi.
5. Kjente hjernemetastaser, med mindre disse metastasene har blitt behandlet og stabilisert i minst 24 uker før registrering i studien. Pasienter med hjernemetastaser i anamnesen må ha hode-CT med kontrast for å dokumentere stabil sykdom før opptak i studien.
6. Ukontrollert kongestiv hjertesvikt (NYHA II-IV).
7. Ukontrollert diabetes mellitus som definert av et fastende blodsukker >2 ULN.
8. Enhver pasient som mottar behandling med korttidsvirkende Octreotid, som ikke kan avbrytes i 24 timer før og 24 timer etter administrering av 177Lu-DOTATATE, eller enhver pasient som mottar behandling med Octreotid LAR, som ikke kan avbrytes i minst 6 uker før administrering. av 177Lu-DOTATATE, med mindre tumoropptaket observert ved Somakit-avbildning under fortsatt oktreotidbehandling er minst like høyt som normalt leveropptak observert ved plan avbildning.
9. Akutt eller kronisk hepatitt B (f.eks. Hepatitt B overflateantigen reaktivt), hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist) eller kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
10. Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene. MERK: Pasienter med type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) og Graves sykdom som ikke har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene, er ikke utelukket.
11. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter start av studiebehandling. MERK: Inhalerte eller topikale steroider og systemiske steroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent for binyrerstatning er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
12. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
13. Historie om allogen organtransplantasjon.
14. Kjent overfølsomhet overfor nivolumab, 177Lu-DOTATATE eller dets hjelpestoffer.
15. Pasienter med en hvilken som helst annen betydelig medisinsk, psykiatrisk eller kirurgisk tilstand som for øyeblikket ikke er kontrollert av behandling, som kan forstyrre fullføringen av studien. Pasienter må ha kommet seg etter virkningene av større operasjoner eller betydelig traumatisk skade minst 14 dager før behandlingsstart.
16. Tidligere ekstern strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen.
17. Urininkontinens.
18. Personer med tidligere maligniteter (unntatt ikke-melanom hudkreft, og følgende in situ kreftformer: blære, mage, spiserør, tykktarm, endometrial, cervical/dysplasi, melanom eller bryst) med mindre en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 5 år før studieinngang OG ingen tilleggsterapi er nødvendig i løpet av studieperioden
19. Innsatte eller pasienter som er tvangsfengslet.
20. Etablert eller mistenkt graviditet eller når graviditet ikke er utelukket
21. Nyresvikt med kreatininclearance < 30 ml/min