Badanie kliniczne oceniające połączenie dwóch leków (177Lu-DOTATATE i niwolumab) w guzach neuroendokrynnych

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci, którzy dobrowolnie podpisali i opatrzyli datą zatwierdzony przez IRB/IEC pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem.
2. Pacjenci z zaawansowanym/przerzutowym, potwierdzonym histologicznie, dobrze zróżnicowanym NET stopnia 3 lub słabo zróżnicowanym NEC trzustki, przewodu pokarmowego, płuc i nieznanym ogniskiem pierwotnym w chwili rozpoznania lub po progresji do jednego leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci zostaną włączeni do dwóch kohort w oparciu o terapię ich wyżej wymienionego raka: Kohorta 1: Pacjenci bez wcześniejszej chemioterapii. Kohorta 2: Pacjenci, którzy otrzymali jedną linię chemioterapii.
3. Wiek ≥18 lat.

4. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę na podstawie RECIST v.1.1, spełniającą następujące kryteria:

   1. Zmiany chorobowe, które zostały poddane radioterapii wiązką zewnętrzną lub terapiom miejscowo-regionalnym, takim jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub embolizacja wątroby, muszą wykazywać oznaki postępującej choroby na podstawie kryteriów RECIST v.1.1, aby można je było uznać za zmianę docelową.
   2. Pacjenci z kohorty 2 muszą wykazywać dowody progresji choroby za pomocą technik obrazowania radiologicznego zgodnie z RECIST v.1.1 w ciągu 3 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody.
5. Potwierdzona obecność receptorów somatostatynowych w zmianach nowotworowych na podstawie pozytywnego obrazowania PET-Gallium (SomaKit) w ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania. Zgodnie z oceną badacza, co najmniej jedna zmiana powinna charakteryzować się wyższym wychwytem 64-galu niż normalna wątroba.
6. Punktacja Karnofsky'ego ≥ 60 i stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy.

8. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   1. Stężenie hemoglobiny ≥ 8,0 g/dl (5,0 mmol/l).
   2. WBC ≥ 2x109/L (2000/mm3).
   3. Płytki krwi ≥75x109/l (75x103/mm3).
9. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy ≤150 μmol/l lub 1,7 mg/dl lub klirens kreatyniny lub zmierzony wskaźnik przesączania kłębuszkowego (metodą klirensu osocza) ≥ 50 ml/min.
10. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako stężenie bilirubiny całkowitej ≤3 x GGN i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby).
11. Albumina w surowicy ≥ 3,0 g/dl (lub albumina w surowicy < 3,0 g/dl, jeśli czas protrombinowy mieści się w prawidłowym zakresie).
12. Pacjentki muszą albo nie mieć zdolności reprodukcyjnej (tj. być po menopauzie na podstawie wywiadu: ≥60 lat i brak miesiączki przez ≥1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie LUB historia obustronnej resekcji jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie włączenia do badania. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez sześć miesięcy po zakończeniu leczenia. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują wkładkę wewnątrzmaciczną, doustny środek antykoncepcyjny, implant podskórny i/lub podwójną barierę.
13. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
14. Powrót do stopnia ≤ 1 po jakimkolwiek zdarzeniu niepożądanym (AE) wynikającym z wcześniejszego leczenia (z wyłączeniem łysienia i/lub toksyczności skórnej i/lub astenii).

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie >30 mg oktreotydu LAR w odstępach 3-4 tygodniowych w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania.
2. Terapia radionuklidem receptora peptydowego (PRRT) w dowolnym momencie przed włączeniem do badania.
3. Celowana operacja, radioterapia (wiązka zewnętrzna), chemioterapia, embolizacja, interferony, inhibitory mTOR lub inna eksperymentalna terapia w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania. W kohorcie 2 chemioterapię należy podać co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia.
4. Wcześniejsze leczenie terapią anty-PDL-1/anty-PD-1 lub anty-CTL-4.
5. Znane przerzuty do mózgu, chyba że te przerzuty były leczone i stabilizowane przez co najmniej 24 tygodnie przed włączeniem do badania. Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie muszą przed włączeniem do badania wykonać tomografię komputerową głowy z kontrastem, aby udokumentować stabilizację choroby.
6. Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (NYHA II-IV).
7. Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy we krwi na czczo >2 GGN.
8. Każdy pacjent otrzymujący leczenie krótko działającym oktreotydem, którego nie można przerwać na 24 godziny przed i 24 godziny po podaniu 177Lu-DOTATATE lub każdy pacjent otrzymujący leczenie oktreotydem LAR, którego nie można przerwać na co najmniej 6 tygodni przed podaniem 177Lu-DOTATATE, chyba że wychwyt guza obserwowany za pomocą obrazowania Somakitem podczas dalszego leczenia oktreotydem jest co najmniej tak wysoki, jak normalny wychwyt w wątrobie obserwowany za pomocą obrazowania planarnego.
9. Ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B (np. reakcja na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B), zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]) lub znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
10. Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat. UWAGA: Pacjenci z cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca, łysienie) oraz chorobą Gravesa-Basedowa niewymagającą leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat nie są wykluczeni.
11. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. UWAGA: Wziewne lub miejscowe steroidy oraz ogólnoustrojowe dawki steroidów > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi w celu wymiany nadnerczy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
12. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
13. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
14. Znana nadwrażliwość na niwolumab, 177Lu-DOTATATE lub jego substancje pomocnicze.
15. Pacjenci z innymi poważnymi schorzeniami medycznymi, psychiatrycznymi lub chirurgicznymi, obecnie niekontrolowanymi przez leczenie, co może zakłócać ukończenie badania. Pacjenci muszą wyzdrowieć ze skutków poważnego zabiegu chirurgicznego lub znacznego urazu co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
16. Wcześniejsza radioterapia wiązkami zewnętrznymi obejmująca ponad 25% szpiku kostnego.
17. Niemożność utrzymania moczu.
18. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, przełyku, okrężnicy, endometrium, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi), chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 5 lat przed włączenia do badania ORAZ w okresie badania nie jest wymagana żadna dodatkowa terapia
19. Więźniowie lub pacjenci przetrzymywani przymusowo.
20. Stwierdzona lub podejrzewana ciąża lub gdy ciąża nie została wykluczona
21. Niewydolność nerek z klirensem kreatyniny < 30 ml/min