Eine klinische Studie zur Bewertung der Kombination zweier Medikamente (177Lu-DOTATATE und Nivolumab) bei neuroendokrinen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit freiwillig unterschriebener und datierter IRB/IEC-genehmigter schriftlicher Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren.
2. Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem, histologisch bestätigtem, gut differenziertem Grad 3 NET oder schlecht differenziertem NEC der Bauchspeicheldrüse, des Gastrointestinaltrakts, der Lunge und unbekannter Primärlokalisation bei Diagnose oder nach Progression zu einer systemischen Behandlung. Die Patienten werden basierend auf der Therapie ihres oben genannten Krebses in zwei Kohorten aufgenommen: Kohorte 1: Patienten ohne vorherige Chemotherapie. Kohorte 2: Patienten, die eine Chemotherapielinie erhalten haben.
3. Alter ≥18 Jahre.

4. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung basierend auf RECIST v.1.1 haben, die die folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Läsionen, die einer externen Strahlentherapie oder lokoregionären Therapien wie Hochfrequenzablation oder Leberembolisation unterzogen wurden, müssen Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung basierend auf RECIST v.1.1 aufweisen, um als Zielläsion betrachtet zu werden.
   2. Patienten in Kohorte 2 müssen innerhalb von 3 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung einen Nachweis der Krankheitsprogression durch radiologische Bildgebungsverfahren gemäß RECIST v.1.1 erbringen.
5. Bestätigtes Vorhandensein von Somatostatin-Rezeptoren auf Tumorläsionen basierend auf positiver PET-Gallium (SomaKit)-Bildgebung innerhalb von 8 Wochen vor Aufnahme in die Studie. Mindestens eine Läsion sollte nach Einschätzung des Prüfarztes eine höhere Aufnahme von 64-Gallium aufweisen als die normale Leber.
6. Karnofsky Performance Score ≥ 60 und Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Lebenserwartung ≥ 6 Monate.

8. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   1. Hämoglobinkonzentration ≥ 8,0 g/dl (5,0 mmol/l).
   2. WBC ≥ 2 x 10 9/l (2000/mm3).
   3. Blutplättchen ≥75x109/l (75x103/mm3).
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serum-Kreatinin ≤ 150 μmol/l oder 1,7 mg/dl oder eine Kreatinin-Clearance oder gemessene glomeruläre Filtrationsrate (unter Verwendung von Plasma-Clearance-Methoden) von ≥ 50 ml/min.
10. Angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN und Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind).
11. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl (oder Serumalbumin < 3,0 g/dl, wenn die Prothrombinzeit im normalen Bereich liegt).
12. Weibliche Patientinnen müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Anamnese: ≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen. Sowohl Frauen als auch Männer müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer und für sechs Monate nach Beendigung der Behandlung eine medizinisch vertretbare Verhütungsmethode anzuwenden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva, subdermale Implantate und/oder doppelte Barriere.
13. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
14. Erholung auf Grad ≤ 1 von allen unerwünschten Ereignissen (AE), die aus einer vorherigen Behandlung stammen (ausgenommen Alopezie und/oder Hauttoxizität und/oder Asthenie).

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit >30 mg Octreotid LAR in 3- bis 4-wöchigen Abständen innerhalb von 12 Wochen vor Aufnahme in die Studie.
2. Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme in die Studie.
3. Gezielte Operation, Strahlentherapie (externer Strahl), Chemotherapie, Embolisation, Interferone, mTOR-Inhibitoren oder andere Prüftherapien innerhalb von 12 Wochen vor Aufnahme in die Studie. In Kohorte 2 sollte die Chemotherapie mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Behandlung verabreicht werden.
4. Vorbehandlung mit Anti-PDL-1/Anti-PD-1- oder Anti-CTL-4-Therapie.
5. Bekannte Hirnmetastasen, es sei denn, diese Metastasen wurden mindestens 24 Wochen vor der Aufnahme in die Studie behandelt und stabilisiert. Patienten mit Hirnmetastasen in der Anamnese müssen sich vor der Aufnahme in die Studie einer Kopf-CT mit Kontrastmittel unterziehen, um eine stabile Erkrankung zu dokumentieren.
6. Unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA II-IV).
7. Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch einen Nüchternblutzucker >2 ULN.
8. Jeder Patient, der eine Behandlung mit kurzwirksamem Octreotid erhält, die 24 Stunden vor und 24 Stunden nach der Verabreichung von 177Lu-DOTATATE nicht unterbrochen werden darf, oder jeder Patient, der eine Behandlung mit Octreotid LAR erhält, die mindestens 6 Wochen vor der Verabreichung unterbrochen werden darf von 177Lu-DOTATATE, es sei denn, die Tumoraufnahme, die durch Somakit-Bildgebung während der fortgesetzten Octreotid-Behandlung beobachtet wird, ist mindestens so hoch wie die normale Leberaufnahme, die durch planare Bildgebung beobachtet wird.
9. Akute oder chronische Hepatitis B (z. B. Hepatitis B-Oberflächenantigen-reaktiv), Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen) oder bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
10. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. HINWEIS: Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie) und Morbus Basedow, die innerhalb der letzten 2 Jahre keine systemische Behandlung erforderten, sind nicht ausgeschlossen.
11. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. HINWEIS: Inhalative oder topische Steroide und systemische Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag für den Nebennierenersatz sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
12. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
13. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Nivolumab, 177Lu-DOTATATE oder seine Hilfsstoffe.
15. Patienten mit anderen signifikanten medizinischen, psychiatrischen oder chirurgischen Erkrankungen, die derzeit durch die Behandlung nicht kontrolliert werden können und die den Abschluss der Studie beeinträchtigen können. Die Patienten müssen sich mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung von den Folgen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer schweren traumatischen Verletzung erholt haben.
16. Vorherige externe Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks.
17. Harninkontinenz.
18. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Magen-, Ösophagus-, Dickdarm-, Endometrium-, Zervix-/Dysplasie-, Melanom- oder Brustkrebs), es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 5 Jahre zuvor erreicht Studieneintritt UND keine zusätzliche Therapie während des Studienzeitraums erforderlich ist
19. Gefangene oder Patienten, die zwangsverwahrt werden.
20. Bei festgestellter oder vermuteter Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen wurde
21. Nierenversagen mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min