Uno studio clinico per valutare la combinazione di due farmaci (177Lu-DOTATATE e Nivolumab) nei tumori neuroendocrini

Criterio di inclusione:

1. - Pazienti che hanno volontariamente firmato e datato il modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura relativa al protocollo.
2. Pazienti con NEC avanzato/metastatico, istologicamente confermato, ben differenziato di grado 3 NET o scarsamente differenziato del pancreas, del tratto gastrointestinale, del polmone e sito primario sconosciuto alla diagnosi o dopo la progressione a un trattamento sistemico. I pazienti saranno arruolati in due coorti in base alla terapia del loro suddetto tumore: Coorte 1: pazienti senza precedente chemioterapia. Coorte 2: pazienti che hanno ricevuto una linea di chemioterapia.
3. Età ≥18 anni.

4. I pazienti devono avere una malattia misurabile basata su RECIST v.1.1 che soddisfi i seguenti criteri:

   1. Lesioni che hanno subito radioterapia a fasci esterni o terapie loco-regionali come l'ablazione con radiofrequenza o l'embolizzazione epatica devono mostrare evidenza di malattia progressiva basata su RECIST v.1.1 per essere considerate una lesione target.
   2. I pazienti nella coorte 2 devono mostrare evidenza di progressione della malattia mediante tecniche di immagini radiologiche secondo RECIST v.1.1 entro 3 mesi prima della firma del consenso informato.
5. Presenza confermata di recettori della somatostatina su lesioni tumorali sulla base di imaging PET-Gallium (SomaKit) positivo entro 8 settimane prima dell'arruolamento nello studio. Almeno una lesione dovrebbe avere un assorbimento di 64-Gallio superiore al fegato normale secondo il giudizio dello sperimentatore.
6. Karnofsky Performance Score ≥ 60 e performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi.

8. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Concentrazione di emoglobina ≥ 8,0 g/dL (5,0 mmol/L).
   2. WBC ≥ 2x10 9/L (2000/mm3).
   3. Piastrine ≥75x10 9/L (75x103/mm3).
9. Funzionalità renale adeguata definita come creatinina sierica ≤150 μmol/L o 1,7 mg/dL, o clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare misurata (utilizzando metodi di clearance plasmatica) ≥ 50 ml/min.
10. Funzionalità epatica adeguata definita come bilirubina totale ≤3 x ULN e aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche).
11. Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL (o albumina sierica < 3,0 g/dL se il tempo di protrombina rientra nell'intervallo normale).
12. Le pazienti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttive (ovvero, post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O storia di isterectomia, O storia di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio. Sia le donne che gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo di trattamento e per sei mesi dopo l'interruzione del trattamento. Metodi contraccettivi accettabili includono dispositivo intrauterino, contraccettivo orale, impianto sottocutaneo e/o doppia barriera.
13. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
14. Recupero al grado ≤ 1 da qualsiasi evento avverso (AE) derivato da un trattamento precedente (esclusa alopecia e/o tossicità cutanea e/o astenia).

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con >30 mg di octreotide LAR a intervalli di 3-4 settimane entro 12 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
2. Terapia con radionuclidi del recettore peptidico (PRRT) in qualsiasi momento prima dell'arruolamento nello studio.
3. Chirurgia mirata, radioterapia (fascio esterno), chemioterapia, embolizzazione, interferoni, inibitori di mTOR o altra terapia sperimentale entro 12 settimane prima dell'arruolamento nello studio. Nella coorte 2, la chemioterapia deve essere somministrata almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento.
4. Trattamento precedente con terapia anti-PDL-1/anti-PD-1 o anti-CTL-4.
5. Metastasi cerebrali note, a meno che queste metastasi non siano state trattate e stabilizzate per almeno 24 settimane prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti con una storia di metastasi cerebrali devono sottoporsi a una TC dell'encefalo con contrasto per documentare la stabilità della malattia prima dell'arruolamento nello studio.
6. Insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (NYHA II-IV).
7. Diabete mellito non controllato come definito da una glicemia a digiuno > 2 ULN.
8. Qualsiasi paziente in trattamento con octreotide a breve durata d'azione, che non può essere interrotto per 24 ore prima e 24 ore dopo la somministrazione di 177Lu-DOTATATE, o qualsiasi paziente in trattamento con octreotide LAR, che non può essere interrotto per almeno 6 settimane prima della somministrazione di 177Lu-DOTATATE, a meno che la captazione del tumore osservata dall'imaging con Somakit durante il trattamento continuato con Octreotide non sia almeno pari alla normale captazione epatica osservata dall'imaging planare.
9. Epatite B acuta o cronica (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B reattivo), epatite C (ad esempio, HCV RNA [qualitativo] viene rilevato) o anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
10. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta negli ultimi 2 anni. NOTA: non sono esclusi i pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) e morbo di Graves che non richiedono trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
11. Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio. NOTA: gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sistemici > 10 mg al giorno di prednisone equivalente per la sostituzione surrenalica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
12. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
13. Storia del trapianto d'organo allogenico.
14. Ipersensibilità nota a nivolumab, 177Lu-DOTATATE o ai suoi eccipienti.
15. Pazienti con qualsiasi altra condizione medica, psichiatrica o chirurgica significativa, attualmente non controllata dal trattamento, che potrebbe interferire con il completamento dello studio. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico importante o da lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima di iniziare il trattamento.
16. Precedente radioterapia a fasci esterni su oltre il 25% del midollo osseo.
17. Incontinenza urinaria.
18. Soggetti con precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, esofago, colon, endometrio, cervicale/displasia, melanoma o mammella) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 5 anni prima ingresso nello studio E non è richiesta alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio
19. Detenuti o pazienti in regime di detenzione forzata.
20. Gravidanza accertata o sospetta o quando la gravidanza non è stata esclusa
21. Insufficienza renale con clearance della creatinina < 30 ml/min