Un estudio clínico para evaluar la combinación de dos fármacos (177Lu-DOTATATE y Nivolumab) en tumores neuroendocrinos

Criterios de inclusión:

1. Pacientes que hayan firmado y fechado voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo.
2. Pacientes con TNE de grado 3 bien diferenciado, confirmado histológicamente, avanzado/metastásico o ECN pobremente diferenciada del páncreas, tracto gastrointestinal, pulmón y sitio primario desconocido en el momento del diagnóstico o después de la progresión a un tratamiento sistémico. Los pacientes se inscribirán en dos cohortes en función de la terapia de su cáncer mencionado anteriormente: Cohorte 1: pacientes sin quimioterapia previa. Cohorte 2: Pacientes que han recibido una línea de quimioterapia.
3. Edad ≥18 años.

4. Los pacientes deben tener una enfermedad medible basada en RECIST v.1.1 que cumpla con los siguientes criterios:

   1. Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo o terapias locorregionales, como ablación por radiofrecuencia o embolización hepática, deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva según RECIST v.1.1 para ser consideradas una lesión diana.
   2. Los pacientes de la cohorte 2 deben mostrar evidencia de progresión de la enfermedad mediante técnicas de imagen radiológica según RECIST v.1.1 dentro de los 3 meses anteriores a la firma del consentimiento informado.
5. Presencia confirmada de receptores de somatostatina en lesiones tumorales basada en imágenes PET-Gallium (SomaKit) positivas dentro de las 8 semanas anteriores a la inscripción en el estudio. Al menos una lesión debe tener una captación de 64-galio superior a la del hígado normal según el criterio del investigador.
6. Karnofsky Performance Score ≥ 60 y estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Esperanza de vida de ≥ 6 meses.

8. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   1. Concentración de hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (5,0 mmol/L).
   2. WBC ≥ 2x10 9/L (2000/mm3).
   3. Plaquetas ≥75x10 9/L (75x103/mm3).
9. Función renal adecuada definida como creatinina sérica ≤150 μmol/L o 1,7 mg/dL, o un aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular medida (usando métodos de aclaramiento plasmático) de ≥ 50 mL/min.
10. Función hepática adecuada definida como bilirrubina total ≤ 3 x ULN y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas).
11. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL (o albúmina sérica < 3,0 g/dL si el tiempo de protrombina está dentro del rango normal).
12. Las pacientes femeninas deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio. Tanto las mujeres como los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de tratamiento y durante los seis meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen dispositivo intrauterino, anticonceptivo oral, implante subdérmico y/o doble barrera.
13. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
14. Recuperación a Grado ≤ 1 de cualquier evento adverso (EA) derivado del tratamiento previo (excluyendo alopecia y/o toxicidad cutánea y/o astenia).

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con >30 mg de octreotida LAR a intervalos de 3 a 4 semanas dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
2. Terapia con radionúclidos de receptores de péptidos (PRRT) en cualquier momento antes de la inscripción en el estudio.
3. Cirugía dirigida, radioterapia (haz externo), quimioterapia, embolización, interferones, inhibidores de mTOR u otra terapia en investigación dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción en el estudio. En la Cohorte 2, la quimioterapia debe administrarse al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento.
4. Tratamiento previo con terapia anti-PDL-1/anti-PD-1 o anti-CTL-4.
5. Metástasis cerebrales conocidas, a menos que estas metástasis hayan sido tratadas y estabilizadas durante al menos 24 semanas antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deben someterse a una tomografía computarizada de la cabeza con contraste para documentar la enfermedad estable antes de la inscripción en el estudio.
6. Insuficiencia cardiaca congestiva no controlada (NYHA II-IV).
7. Diabetes mellitus no controlada definida por una glucemia en ayunas >2 ULN.
8. Cualquier paciente en tratamiento con Octreotide de acción corta, que no puede interrumpirse 24 h antes y 24 h después de la administración de 177Lu-DOTATATE, o cualquier paciente en tratamiento con Octreotide LAR, que no puede interrumpirse durante al menos 6 semanas antes de la administración de 177Lu-DOTATATE, a menos que la captación del tumor observada por imágenes Somakit durante el tratamiento continuado con octreotida sea al menos tan alta como la captación normal del hígado observada por imágenes planares.
9. Hepatitis B aguda o crónica (p. ej., antígeno de superficie reactivo de hepatitis B), hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]) o antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
10. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada en los últimos 2 años. NOTA: No se excluyen los pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) y enfermedad de Grave que no requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
11. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. NOTA: Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides sistémicos > 10 mg diarios de prednisona equivalente para el reemplazo suprarrenal están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
12. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
13. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
14. Hipersensibilidad conocida a nivolumab, 177Lu-DOTATATE o sus excipientes.
15. Pacientes con cualquier otra afección médica, psiquiátrica o quirúrgica significativa, actualmente no controlada por el tratamiento, que pueda interferir con la finalización del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor o de una lesión traumática importante al menos 14 días antes de iniciar el tratamiento.
16. Radioterapia de haz externo previa a más del 25% de la médula ósea.
17. Incontinencia urinaria.
18. Sujetos con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, esofágico, colon, endometrio, cervical/displasia, melanoma o mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 5 años antes de ingreso al estudio Y no se requiere terapia adicional durante el período del estudio
19. Reclusos o pacientes en detención forzosa.
20. Embarazo confirmado o sospechado o cuando no se ha descartado el embarazo
21. Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min