Um estudo clínico para avaliar a combinação de duas drogas (177Lu-DOTATATE e nivolumab) em tumores neuroendócrinos

Critério de inclusão:

1. Pacientes que assinaram e dataram voluntariamente o formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB/IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo.
2. Pacientes com TNE de Grau 3 avançado/metastático, confirmado histologicamente, bem diferenciado ou NEC pouco diferenciado do pâncreas, trato gastrointestinal, pulmão e local primário desconhecido no momento do diagnóstico ou após a progressão para um tratamento sistêmico. Os pacientes serão inscritos em duas coortes com base na terapia de seu câncer mencionado anteriormente: Coorte 1: Pacientes sem quimioterapia anterior. Coorte 2: Pacientes que receberam uma linha de quimioterapia.
3. Idade ≥18 anos.

4. Os pacientes devem ter doença mensurável com base no RECIST v.1.1 atendendo aos seguintes critérios:

   1. As lesões que receberam radioterapia de feixe externo ou terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência ou embolização hepática, devem mostrar evidência de doença progressiva com base no RECIST v.1.1 para serem consideradas uma lesão-alvo.
   2. Os pacientes da coorte 2 devem mostrar evidências de progressão da doença por técnicas de imagem radiológica de acordo com RECIST v.1.1 dentro de 3 meses antes da assinatura do consentimento informado.
5. Presença confirmada de receptores de somatostatina em lesões tumorais com base em imagens positivas de PET-Gálio (SomaKit) dentro de 8 semanas antes da inscrição no estudo. Pelo menos uma lesão deve ter uma captação de 64-Gálio maior que o fígado normal, de acordo com o julgamento do investigador.
6. Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥ 60 e status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Expectativa de vida de ≥ 6 meses.

8. Órgão normal adequado e função medular conforme definido abaixo:

   1. Concentração de hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (5,0 mmol/L).
   2. WBC ≥ 2x10 9/L (2000/mm3).
   3. Plaquetas ≥75x10 9/L (75x103/mm3).
9. Função renal adequada definida como creatinina sérica ≤150 μmol/L ou 1,7 mg/dL, ou uma depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular medida (usando métodos de depuração plasmática) de ≥ 50 mL/min.
10. Função hepática adequada definida como bilirrubina total ≤3 x LSN e aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas).
11. Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL (ou albumina sérica < 3,0 g/dL se o tempo de protrombina estiver dentro da faixa normal).
12. Pacientes do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: ≥60 anos de idade e sem menstruação por ≥1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo. Tanto mulheres quanto homens devem concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceitável durante todo o período de tratamento e por seis meses após a descontinuação do tratamento. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem dispositivo intrauterino, contraceptivo oral, implante subdérmico e/ou barreira dupla.
13. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
14. Recuperação para Grau ≤ 1 de qualquer evento adverso (EA) derivado de tratamento anterior (excluindo alopecia e/ou toxicidade cutânea e/ou astenia).

Critério de exclusão:

1. Tratamento com >30 mg de Octreotide LAR em intervalos de 3-4 semanas dentro de 12 semanas antes da inclusão no estudo.
2. Terapia de radionuclídeo receptor de peptídeo (PRRT) a qualquer momento antes da inscrição no estudo.
3. Cirurgia direcionada, radioterapia (feixe externo), quimioterapia, embolização, interferons, inibidores de mTOR ou outra terapia experimental dentro de 12 semanas antes da inclusão no estudo. Na Coorte 2, a quimioterapia deve ser administrada pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento.
4. Tratamento prévio com terapia anti-PDL-1/anti-PD-1 ou anti-CTL-4.
5. Metástases cerebrais conhecidas, a menos que essas metástases tenham sido tratadas e estabilizadas por pelo menos 24 semanas antes da inclusão no estudo. Pacientes com histórico de metástases cerebrais devem fazer uma TC de crânio com contraste para documentar doença estável antes de serem incluídos no estudo.
6. Insuficiência cardíaca congestiva não controlada (NYHA II-IV).
7. Diabetes mellitus não controlado, definido por glicemia de jejum > 2 LSN.
8. Qualquer paciente recebendo tratamento com Octreotide de ação curta, que não pode ser interrompido por 24 h antes e 24 h após a administração de 177Lu-DOTATATE, ou qualquer paciente recebendo tratamento com Octreotide LAR, que não pode ser interrompido por pelo menos 6 semanas antes da administração de 177Lu-DOTATATE, a menos que a absorção tumoral observada pela imagem Somakit durante o tratamento continuado com Octreotida seja pelo menos tão alta quanto a absorção hepática normal observada pela imagem planar.
9. Hepatite B aguda ou crônica (p.
10. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita nos últimos 2 anos. NOTA: Pacientes com diabetes mellitus Tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) e doença de Graves que não requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos não são excluídos.
11. Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo. OBSERVAÇÃO: esteroides tópicos ou inalatórios e doses de esteroides sistêmicos > 10 mg diários de prednisona equivalente para reposição adrenal são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
12. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
13. História do transplante alogênico de órgãos.
14. Hipersensibilidade conhecida ao nivolumab, 177Lu-DOTATATE ou seus excipientes.
15. Pacientes com qualquer outra condição médica, psiquiátrica ou cirúrgica significativa, atualmente não controlada pelo tratamento, que possa interferir na conclusão do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos de uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes do início do tratamento.
16. Radioterapia prévia com feixe externo em mais de 25% da medula óssea.
17. Incontinencia urinaria.
18. Indivíduos com malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, esôfago, cólon, endométrio, cervical/displasia, melanoma ou mama), a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 5 anos antes de entrada no estudo E nenhuma terapia adicional é necessária durante o período do estudo
19. Prisioneiros ou pacientes detidos compulsivamente.
20. Gravidez estabelecida ou suspeita ou quando a gravidez não foi excluída
21. Insuficiência renal com depuração de creatinina < 30 mL/min