Antimalarická drogová rezistence v Mali

Rezistence Plasmodium falciparum vůči současným antimalarickým lékům a pokračující vývoj rezistence na nové antimalarické přípravky je jednou z hlavních překážek účinné kontroly malárie a řízení případů. Populace parazitů jsou téměř celosvětově vysoce odolné vůči chlorochinu (Střední Amerika a Haiti jsou výjimkou) a rezistence k další linii léčby, SP, je rozšířena v Asii a ve velkých částech východní Afriky a Jižní Ameriky. SP je nyní také doporučován pro použití jako intermitentní preventivní léčba (IPT) v těhotenství, což přispívá k obavám z rozvoje a šíření rezistence na SP. Ve snaze prodloužit životnost léčiv a zpomalit šíření rezistence na antimalarika se stále častěji doporučuje dražší kombinovaná medikamentózní terapie s použitím artesunátu a dalších antimalariků v kombinaci. S největší pravděpodobností se nakonec objeví rezistence pro jakýkoli nový jednotlivý lék nebo kombinovanou formulaci, kterou nasadíme v terénu.

Vzhledem k výše uvedenému jsou naléhavě potřebné účinné, komplexní a ověřené metody pro monitorování lékové rezistence před rozvojem rezistence na užívaná antimalarika. Takové metody by pomohly programům kontroly a prevence malárie při vedení národních doporučení a politik pro léčbu. Integrace laboratorních odborných znalostí, analytických metod založených na populační genetice a tradičnějších metod sledování rezistence na léky proti malárii (např. studie účinnosti léků in vivo) a propojení s národními a mezinárodními partnery povede k multidisciplinárnímu, geograficky různorodému týmovému přístupu k hodnocení. a monitorování malárie rezistentní na léky, stejně jako vývoj a ověřování molekulárních metod. Tento typ úsilí výrazně napomůže k maximalizaci doby použitelnosti antimalarických léků a při poskytování na důkazech podložených vodítek pro rozhodování o drogové politice.

Konkrétní cíle:

1. Prospektivně změřte in vivo odpověď malárie P. falciparum v Mali na CQ, SP, AQ, SP/AQ v kombinaci, AQ/artesunát (AS) v kombinaci, SP/AS a artemether-lumefantrin (Co-artem). Na jednom místě s předběžnými údaji ukazujícími vysokou míru rezistence P. falciparum vůči MQ bude také testován MQ.
2. Změřte frekvence genotypů dihydrofolát reduktázy (dhfr), dihydropteroát syntetázy (dhps), P. falciparum rezistence na chlorochin (pfcrt) a P. falciparum multirezistentní (pfmdr 1) a stanovte jejich vztah s in vivo rezistencí vůči SP (dhfr a dhps), CQ, AQ, SP/AQ, AQ/AS, SP/AS a MQ.
3. Změřte hladiny léčiva po 3 dnech a korelujte s výsledky účinnosti in vivo.
4. Zkoumat časné klinické, parazitologické a klinické prediktory pozdního selhání léčby.
5. Využijte znalosti získané v cílech 1-3 k vývoji molekulárního nástroje pro celostátní systém sledování rezistence pro SP, AQ a MQ.

Studovat design:

Studie bude zahrnovat dva po sobě jdoucí roky prospektivních 28denních studií účinnosti léčiv in vivo prováděných během období dešťů na třech různých místech přenosu malárie: Koro (venkovské město se 71 % rezistencí vůči MQ při nižší dávce 15 mg/kg) , Pongono (venkovské město s malou expozicí antimalarikům) a Faladje (venkovská vesnice s > 30 % rezistence na chlorochin). Děti ve věku 6-59 měsíců s klinickými příznaky odpovídajícími malárii budou zařazeny do studie po screeningu horečky (axilární teplota >=37,5 C) a asexuálních parazitů malárie identifikovaných mikroskopickým vyšetřením tlustého krevního filmu.

Krev nanesená na filtrační papíry bude odebrána před léčbou a během sledování. Tyto vzorky filtračního papíru budou použity pro molekulární detekci polymorfismů genů udělujících lékovou rezistenci a také pro HPLC detekci a kvantifikaci příslušných léků a jejich relevantních metabolitů. Interpretace dat in vivo bude provedena pomocí 28denního protokolu WHO (WHO, 2003) a molekulární markery budou použity pro stanovení indexu genotypové rezistence (GRI). Venózní krev bude odebírána při zařazení a v době, kdy in vivo selže měření účinnosti léčiva in vitro a kryokonzervačních parazitů, aby se hledaly nové molekulární markery nových antimalarických léčiv.