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Resistenz gegen Malariamedikamente in Mali

15. August 2006 aktualisiert von: Centers for Disease Control and Prevention

Charakterisierung neuartiger molekularer Werkzeuge für die epidemiologische Überwachung der Resistenz gegen Malariamedikamente in Mali

Die Resistenz von Plasmodium falciparum (Malaria) gegen aktuelle Antimalariamedikamente und die fortschreitende Entwicklung von Resistenzen gegen neue Antimalariaformulierungen ist eines der Haupthindernisse für eine wirksame Malariakontrolle und ein wirksames Fallmanagement. Effiziente, umfassende und validierte Methoden zur Überwachung von Arzneimittelresistenzen im Vorfeld der Entwicklung von Resistenzen gegen die verwendeten Malariamedikamente werden dringend benötigt. Molekulare Marker genetischer Polymorphismen, die zu resistenten P. falciparum-Parasiten führen, und Methoden der Populationsgenetik zur Auswertung der Daten können wertvolle Werkzeuge für die Überwachung von Arzneimittelresistenzen im Feld sein. Diese Studie zielt darauf ab:

  1. Messen Sie prospektiv die In-vivo-Reaktion von P. falciparum-Malaria in Mali auf mehrere verschiedene Malariamedikamente und Medikamentenkombinationen: Chloroquin (CQ), Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP), Amodiaquin (AQ), Sulfadoxin-Pyrimethamin in Kombination mit Amodiaquin (SP/AQ ), Amodiaquin in Kombination mit Artesunat (AQ/AS), Sulfadoxin-Pyrimethamin in Kombination mit Artesunat (SP/AS) und Artemether-Lumefantrin (Co-Artem). An einem Standort mit vorläufigen Daten, die eine hohe Resistenzrate von P. falciparum gegenüber Mefloquin (MQ) zeigen, wird dieses Medikament ebenfalls getestet.
  2. Messen Sie die Häufigkeit von molekularen Markern für Resistenzen gegen Malariamedikamente und untersuchen Sie, wie diese Ergebnisse mit der Wirksamkeit dieser Medikamente bei der Behandlung von klinischer Malaria zusammenhängen
  3. Messen Sie die Arzneimittelspiegel nach 3 Tagen und korrelieren Sie mit den Wirksamkeitsergebnissen.
  4. Untersuchen Sie frühe klinische, parasitologische und klinische Prädiktoren für ein spätes Therapieversagen.
  5. Verwenden Sie die in den Zielen 1-3 gewonnenen Erkenntnisse, um ein molekulares Werkzeug für ein landesweites Resistenzüberwachungssystem für Malariamedikamente zu entwickeln.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Resistenz von Plasmodium falciparum gegenüber aktuellen Antimalariamedikamenten und die fortschreitende Entwicklung von Resistenzen gegenüber neuen Antimalariaformulierungen ist eines der Haupthindernisse für eine wirksame Malariakontrolle und ein wirksames Fallmanagement. Parasitenpopulationen sind fast weltweit hochgradig resistent gegen Chloroquin (Mittelamerika und Haiti bilden die Ausnahmen), und die Resistenz gegen die nächste Behandlungslinie, SP, ist in Asien und großen Teilen Ostafrikas und Südamerikas weit verbreitet. SP wird jetzt auch zur Verwendung als intermittierende vorbeugende Behandlung (IPT) in der Schwangerschaft empfohlen, was die Bedenken hinsichtlich der Entwicklung und Ausbreitung von SP-Resistenzen verstärkt. Eine teurere medikamentöse Kombinationstherapie mit Artesunat und anderen Antimalariamitteln in Kombination wird zunehmend empfohlen, um die Nutzungsdauer von Medikamenten zu verlängern und die Ausbreitung von Resistenzen gegen Malariamedikamente zu verlangsamen. Aller Wahrscheinlichkeit nach werden Resistenzen gegen jedes neue einzelne Medikament oder jede Kombinationsformulierung, die wir im Feld einsetzen, auftreten.

Vor diesem Hintergrund sind effiziente, umfassende und validierte Methoden zur Überwachung von Arzneimittelresistenzen vor der Entwicklung von Resistenzen gegen die verwendeten Malariamedikamente dringend erforderlich. Solche Methoden würden Malariakontroll- und Präventionsprogrammen dabei helfen, nationale Behandlungsempfehlungen und -richtlinien zu lenken. Die Integration von Laborexpertise, Analysemethoden auf der Grundlage der Populationsgenetik und traditionellere Methoden zur Überwachung von Resistenzen gegen Malariamedikamente (z. B. In-vivo-Wirksamkeitsstudien) und die Vernetzung mit nationalen und internationalen Partnern wird zu einem multidisziplinären, geografisch vielfältigen Teamansatz zur Bewertung führen und Überwachung von arzneimittelresistenter Malaria sowie Entwicklung und Validierung molekularer Methoden. Diese Art von Bemühungen wird sehr dazu beitragen, die Nutzungsdauer von Malariamedikamenten zu maximieren und evidenzbasierte Leitlinien für Entscheidungen in der Arzneimittelpolitik bereitzustellen.

Spezifische Ziele:

  1. Messen Sie prospektiv die In-vivo-Reaktion von P. falciparum-Malaria in Mali auf CQ, SP, AQ, SP/AQ in Kombination, AQ/Artesunat (AS) in Kombination, SP/AS und Artemether-Lumefantrin (Co-Artem). An einem Standort mit vorläufigen Daten, die eine hohe Resistenzrate von P. falciparum gegenüber MQ zeigen, wird MQ ebenfalls getestet.
  2. Messen Sie die Häufigkeiten von Dihydrofolat-Reduktase (dhfr), Dihydropteroat-Synthetase (dhps), P. falciparum-Chloroquin-Resistenz-Transporter (pfcrt) und P. falciparum-Multidrug-Resistant (pfmdr 1)-Genotypen und stellen Sie ihre Beziehung zur In-vivo-Resistenz gegen SP (dhfr und dhps), CQ, AQ, SP/AQ, AQ/AS, SP/AS und MQ.
  3. Messen Sie die Arzneimittelspiegel nach 3 Tagen und korrelieren Sie mit den In-vivo-Wirksamkeitsergebnissen.
  4. Untersuchen Sie frühe klinische, parasitologische und klinische Prädiktoren für ein spätes Therapieversagen.
  5. Verwenden Sie die in den Zielen 1-3 gewonnenen Erkenntnisse, um ein molekulares Werkzeug für ein landesweites Resistenzüberwachungssystem für SP, AQ und MQ zu entwickeln.

Studiendesign:

Die Studie umfasst zwei aufeinanderfolgende Jahre prospektiver 28-tägiger In-vivo-Wirksamkeitsstudien, die während der Regenzeit an drei verschiedenen Malariaübertragungsorten durchgeführt werden: Koro (ländliche Stadt mit 71 % Resistenz gegen MQ bei einer niedrigeren Dosis von 15 mg/kg) , Pongono (ländliche Stadt mit geringer Exposition gegenüber Malariamitteln) und Faladje (ländliches Dorf mit > 30 % Chloroquinresistenz). Kinder im Alter von 6 bis 59 Monaten mit klinischen Symptomen, die mit Malaria übereinstimmen, werden in die Studie aufgenommen, nachdem sie auf Fieber (Achseltemperatur >= 37,5 °C) und asexuelle Malariaparasiten untersucht wurden, die durch mikroskopische Untersuchung dicker Blutausstriche identifiziert wurden.

Auf Filterpapier getüpfeltes Blut wird vor der Behandlung und während der Nachsorge gesammelt. Diese Filterpapierproben werden für den molekularen Nachweis von Resistenz-verleihenden Genpolymorphismen sowie für den HPLC-Nachweis und die Quantifizierung der jeweiligen Medikamente und ihrer relevanten Metaboliten verwendet. Die Interpretation der In-vivo-Daten erfolgt nach dem 28-Tage-Protokoll der WHO (WHO, 2003) und es werden molekulare Marker zur Bestimmung des Genotyp-Resistenzindex (GRI) verwendet. Venöses Blut wird bei der Einschreibung und zum Zeitpunkt des In-vivo-Versagens entnommen, um die In-vitro-Medikamentenwirksamkeit zu messen und Parasiten kryokonservieren zu können, um nach neuen molekularen Markern für neue Malariamedikamente zu suchen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung

1011

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Mali
      • Faladje, Mali
        • Faladje Missionary Dispensary
      • Koro, Mali
        • Koro Health Center
      • Pongono, Mali
        • Pongono Community Health Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

10 Monate bis 3 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter 6-59 Monate
  • Keine schwere Unterernährung (definiert als ein Kind, dessen Körpergewicht unter 3 Standardabweichungen von weniger als 70 % des Medians der Referenzwerte der Weltgesundheitsorganisation (WHO) liegt oder das symmetrische Ödeme hat, an denen mindestens die Füße beteiligt sind)
  • Eine durch Objektträger bestätigte Infektion nur mit P. falciparum (d. h. keine Mischinfektionen)
  • Anfängliche Parasitendichte zwischen 2.000 und 200.000 asexuellen Parasiten pro Mikroliter.
  • Fehlen allgemeiner Gefahrenzeichen bei Kindern < 5 Jahren (Unfähigkeit zu trinken oder zu stillen; alles Erbrechen; Krampfanfälle in der Vorgeschichte; Lethargie oder Bewusstlosigkeit; Unfähigkeit zu sitzen oder aufzustehen) oder andere Anzeichen einer schweren und komplizierten Falciparum-Malaria gemäß WHO-Definitionen
  • Gemessene Axillartemperatur ≥ 37,5 °C
  • Fähigkeit zur Teilnahme an festgelegten Folgebesuchen
  • Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten
  • Fehlen von Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte auf eines der untersuchten Arzneimittel

Ausschlusskriterien:

  • Alter < 6 oder > 59 Monate
  • Schwere Mangelernährung (definiert als ein Kind, dessen Körpergewicht unter 3 Standardabweichungen von weniger als 70 % des Medians der WHO-Referenzwerte liegt oder das symmetrische Ödeme hat, an denen mindestens die Füße beteiligt sind)
  • Kein Objektträger bestätigte eine Infektion mit P. falciparum oder eine Mischinfektion, die eine Nicht-P.-falciparum-Spezies umfasst
  • Anfängliche Parasitendichte < 2.000 oder > 200.000 asexuelle Parasiten pro Mikroliter.
  • Vorhandensein allgemeiner Gefahrenzeichen bei Kindern unter 5 Jahren (Unfähigkeit zu trinken oder zu stillen; alles erbrechen; Krampfanfälle in der Vorgeschichte; Lethargie oder Bewusstlosigkeit; Unfähigkeit zu sitzen oder aufzustehen) oder andere Anzeichen einer schweren und komplizierten Falciparum-Malaria gemäß WHO-Definitionen
  • Gemessene Axillartemperatur <37,5 °C
  • Unfähigkeit, an vorgeschriebenen Folgebesuchen teilzunehmen
  • Nicht bereit, eine Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten abzugeben
  • Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf eines der untersuchten Arzneimittel

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Frühes Behandlungsversagen (ETF, definiert als: Entwicklung von Gefahrenzeichen oder schwerer Malaria an Tag 1, 2 oder 3 bei Vorliegen einer Parasitämie
Parasitämie an Tag 2 höher als an Tag 0, unabhängig von der Achseltemperatur
Parasitämie an Tag 3 mit Achseltemperatur ≥37,5°C
Parasitämie an Tag 3 ≥ 25 % der Zählung an Tag 0
Late Clinical Failure (LCF), definiert als: Entwicklung von Gefahrenzeichen oder schwerer Malaria von Tag 4 bis Tag 28 in Gegenwart von Parasitämie, ohne dass zuvor eines der ETF-Kriterien erfüllt wurde
Vorhandensein von Parasitämie und axillarer Temperatur ≥ 37,5 ° C an einem beliebigen Tag von Tag 4 bis Tag 28, ohne dass zuvor eines der ETF-Kriterien erfüllt wurde
Spätes parasitologisches Versagen (LPF), definiert als: Vorhandensein einer Parasitämie an Tag 14 bis Tag 28 und axilläre Temperatur < 37,5 °C, ohne dass zuvor eines der Kriterien von ETF oder LCF erfüllt wurde
Angemessenes klinisches und parasitologisches Ansprechen (ACPR), definiert als: Fehlen einer Parasitämie an Tag 28, unabhängig von der Achseltemperatur, ohne dass zuvor eines der Kriterien von ETF, LCF oder LPF erfüllt wurde

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Häufigkeiten von dhfr, dhps, pfcrt und pfmdr1 P. falciparum-Genotypen und Beziehung zur In-vivo-Resistenz gegen SP (dhfr und dhps), CQ, AQ, SP/AQ, AQ/AS, SP/AS und MQ
Arzneimittelkonzentrationen nach 3 Tagen und Korrelation mit den Ergebnissen zur In-vivo-Wirksamkeit

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Centers for Disease Control and Prevention

Mitarbeiter

Malaria Research and Training Center, Bamako, Mali

Ermittler

  • Hauptermittler: Robert D. Newman, MD, MPH, Centers for Disease Control and Prevention
  • Hauptermittler: Kassoum Kayentao, MD, MSPH, Malaria Research and Training Center, Bamako, Mali
  • Hauptermittler: John Barnwell, PhD, MPH, Centers for Disease Control and Prevention
  • Hauptermittler: Ogobara Doumbo, MD, PhD, Malaria Research and Training Center, Bamako, Mali

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2005

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Juli 2005

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. August 2005

Zuerst gepostet (Schätzen)

9. August 2005

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

16. August 2006

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

15. August 2006

Zuletzt verifiziert

1. August 2006

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CDC-NCID-4314

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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