Устойчивость к противомалярийным препаратам в Мали

Устойчивость Plasmodium falciparum к современным противомалярийным препаратам и продолжающееся развитие устойчивости к новым противомалярийным препаратам является одним из основных препятствий для эффективной борьбы с малярией и ведения больных. Популяции паразитов обладают высокой устойчивостью к хлорохину почти во всем мире (исключением являются Центральная Америка и Гаити), а устойчивость к следующему виду лечения, SP, широко распространена в Азии и значительной части Восточной Африки и Южной Америки. В настоящее время SP также рекомендуется для использования в качестве прерывистой профилактической терапии (IPT) во время беременности, что усиливает опасения по поводу развития и распространения резистентности к SP. Более дорогая комбинированная лекарственная терапия с использованием артесуната и других противомалярийных препаратов в комбинации все чаще рекомендуется для продления срока действия лекарств и замедления распространения устойчивости к противомалярийным препаратам. По всей вероятности, резистентность в конечном итоге возникнет к любому новому отдельному препарату или его комбинации, которые мы используем в полевых условиях.

Учитывая вышеизложенное, срочно необходимы эффективные, комплексные и проверенные методы мониторинга лекарственной устойчивости до развития устойчивости к используемым противомалярийным препаратам. Такие методы помогут программам борьбы с малярией и ее профилактики в разработке рекомендаций и политики в области лечения на национальном уровне. Объединение лабораторного опыта, аналитических методов, основанных на популяционной генетике, и более традиционных методов эпиднадзора за устойчивостью к противомалярийным препаратам (например, исследования эффективности лекарств in vivo) и сетевое взаимодействие с национальными и международными партнерами приведет к междисциплинарному, географически разнородному командному подходу к оценке и мониторинг лекарственно-устойчивой малярии, а также разработка и проверка молекулярных методов. Этот тип усилий будет в значительной степени способствовать максимальному увеличению срока полезного использования противомалярийных препаратов и предоставлению основанных на фактических данных рекомендаций для принятия решений в области лекарственной политики.

Конкретные цели:

1. Проспективно измерить реакцию малярии P. falciparum in vivo на CQ, SP, AQ, SP/AQ в комбинации, AQ/артесунат (AS) в комбинации, SP/AS и артеметер-люмефантрин (Co-artem). В одном месте, где предварительные данные показывают высокий уровень устойчивости P. falciparum к MQ, MQ также будет протестирован.
2. Измерьте частоты генотипов дигидрофолатредуктазы (dhfr), дигидроптероатсинтетазы (dhps), переносчика устойчивости к хлорохину P. falciparum (pfcrt) и полирезистентности P. falciparum (pfmdr 1) и установите их взаимосвязь с устойчивостью к SP in vivo (dhfr и dhps), CQ, AQ, SP/AQ, AQ/AS, SP/AS и MQ.
3. Измерьте уровни препарата через 3 дня и сопоставьте с результатами эффективности in vivo.
4. Изучите ранние клинические, паразитологические и клинические предикторы поздней неэффективности лечения.
5. Используйте знания, полученные в целях 1–3, для разработки молекулярного инструмента общенациональной системы эпиднадзора за устойчивостью к SP, AQ и MQ.

Дизайн исследования:

Исследование будет включать в себя два года подряд проспективных 28-дневных исследований эффективности лекарственного средства in vivo, проводимых в сезон дождей в трех различных местах передачи малярии: Коро (сельский город с 71% резистентности к MQ при более низкой дозе 15 мг/кг) , Понгоно (сельский город с небольшим воздействием противомалярийных препаратов) и Фаладже (сельский поселок с > 30% резистентности к хлорохину). Дети в возрасте 6-59 месяцев с клиническими симптомами, соответствующими малярии, будут включены в исследование после скрининга на лихорадку (подмышечная температура >=37,5°С) и наличие бесполых паразитов малярии, выявленных при микроскопическом исследовании толстых мазков крови.

Кровь, нанесенная на фильтровальную бумагу, будет собираться до лечения и во время последующего наблюдения. Эти образцы фильтровальной бумаги будут использоваться для молекулярного обнаружения полиморфизмов генов, придающих лекарственную устойчивость, а также для обнаружения и количественного определения соответствующих лекарств и их соответствующих метаболитов с помощью ВЭЖХ. Интерпретация данных in vivo будет проводиться с использованием 28-дневного протокола ВОЗ (WHO, 2003), а молекулярные маркеры будут использоваться для определения индекса устойчивости генотипа (GRI). Венозная кровь будет собираться при зачислении и во время неудачи in vivo для измерения эффективности лекарств in vitro и криоконсервации паразитов для поиска новых молекулярных маркеров для новых противомалярийных препаратов.