Résistance aux médicaments antipaludiques au Mali

La résistance de Plasmodium falciparum aux médicaments antipaludiques actuels et le développement continu de la résistance aux nouvelles formulations antipaludiques est l'un des principaux obstacles à un contrôle efficace du paludisme et à la prise en charge des cas. Les populations de parasites sont très résistantes à la chloroquine dans presque le monde entier (l'Amérique centrale et Haïti étant les exceptions) et la résistance à la prochaine ligne de traitement, la SP, est répandue en Asie et dans de grandes parties de l'Afrique de l'Est et de l'Amérique du Sud. La SP est également désormais recommandée pour une utilisation en tant que traitement préventif intermittent (TPI) pendant la grossesse, ce qui ajoute aux inquiétudes concernant le développement et la propagation de la résistance à la SP. Des thérapies médicamenteuses plus coûteuses utilisant l'artésunate et d'autres antipaludiques en association sont de plus en plus recommandées dans le but de prolonger la durée de vie utile des médicaments et de ralentir la propagation de la résistance aux antipaludiques. Selon toute vraisemblance, une résistance finira par émerger pour toute nouvelle formulation médicamenteuse unique ou combinée que nous déploierons sur le terrain.

Compte tenu de ce qui précède, des méthodes efficaces, complètes et validées pour surveiller la résistance aux médicaments avant le développement de la résistance aux médicaments antipaludiques utilisés sont nécessaires de toute urgence. De telles méthodes aideraient les programmes de contrôle et de prévention du paludisme à orienter les recommandations et les politiques nationales de traitement. L'intégration de l'expertise de laboratoire, des méthodes analytiques basées sur la génétique des populations et des méthodes plus traditionnelles de surveillance de la résistance aux médicaments antipaludiques (par exemple, des études d'efficacité des médicaments in vivo) et la mise en réseau avec des partenaires nationaux et internationaux se traduiront par une approche d'équipe multidisciplinaire et géographiquement diversifiée pour évaluer et surveiller le paludisme résistant aux médicaments, ainsi que développer et valider des méthodes moléculaires. Ce type d'effort contribuera grandement à maximiser la durée de vie utile des médicaments antipaludiques et à fournir des orientations fondées sur des données probantes pour les décisions en matière de politique pharmaceutique.

Objectifs spécifiques :

1. Mesurer de manière prospective la réponse in vivo du paludisme à P. falciparum au Mali à CQ, SP, AQ, SP/AQ en combinaison, AQ/artésunate (AS) en combinaison, SP/AS et artéméther-luméfantrine (Co-artem). Dans un site avec des données préliminaires montrant un taux élevé de résistance de P. falciparum à la MQ, la MQ sera également testée.
2. Mesurer les fréquences des génotypes dihydrofolate réductase (dhfr), dihydroptéroate synthétase (dhps), P. falciparum chloroquine resistance transporter (pfcrt) et P. falciparum multi-drug resistant (pfmdr 1) et établir leur relation avec la résistance in vivo à la SP (dhfr et dhps), CQ, AQ, SP/AQ, AQ/AS, SP/AS et MQ.
3. Mesurer les niveaux de médicament à 3 jours et corréler avec les résultats d'efficacité in vivo.
4. Examiner les prédicteurs cliniques, parasitologiques et cliniques précoces de l'échec tardif du traitement.
5. Utiliser les connaissances acquises dans les objectifs 1 à 3 pour développer un outil moléculaire pour un système de surveillance de la résistance à l'échelle nationale pour la SP, l'AQ et la MQ.

Étudier le design:

L'étude comportera deux années consécutives d'études prospectives in vivo sur l'efficacité des médicaments de 28 jours réalisées pendant la saison des pluies dans trois sites de transmission du paludisme différents : Koro (ville rurale avec 71 % de résistance au MQ à une dose inférieure de 15 mg/kg) , Pongono (commune rurale peu exposée aux antipaludéens) et Faladje (village rural avec > 30% de résistance à la chloroquine). Les enfants âgés de 6 à 59 mois présentant des symptômes cliniques compatibles avec le paludisme seront inclus dans l'étude après dépistage de la fièvre (température axillaire > 37,5 C) et des parasites asexués du paludisme identifiés par examen microscopique de frottis sanguins épais.

Le sang déposé sur des papiers filtres sera prélevé avant le traitement et pendant le suivi. Ces échantillons de papier filtre seront utilisés pour la détection moléculaire des polymorphismes génétiques conférant une résistance aux médicaments ainsi que pour la détection et la quantification HPLC des médicaments respectifs et de leurs métabolites pertinents. L'interprétation des données in vivo se fera selon le protocole de 28 jours de l'OMS (OMS, 2003) et des marqueurs moléculaires seront utilisés pour la détermination de l'indice de résistance du génotype (GRI). Le sang veineux sera prélevé lors de l'inscription et au moment de l'échec in vivo pour mesurer l'efficacité des médicaments in vitro et cryoconserver les parasites afin de rechercher de nouveaux marqueurs moléculaires pour les nouveaux médicaments antipaludiques.