Antimalarialäkemedelsresistens i Mali

Plasmodium falciparums resistens mot nuvarande antimalarialäkemedel och den fortsatta utvecklingen av resistens mot nya antimalariaformuleringar är ett av de största hindren för effektiv malariakontroll och fallhantering. Parasitpopulationer är mycket resistenta mot klorokin på nästan världsomspännande basis (Centralamerika och Haiti är undantagen) och resistens mot nästa behandlingslinje, SP, är utbredd i Asien och stora delar av Östafrika och Sydamerika. SP rekommenderas nu även för användning som intermittent preventiv behandling (IPT) under graviditet, vilket ökar oron för utveckling och spridning av SP-resistens. Dyrare kombinationsläkemedelsbehandling med användning av artesunat och andra antimalariamedel i kombination rekommenderas alltmer i ett försök att förlänga läkemedels livslängd och för att bromsa spridningen av antimalarialäkemedelsresistens. Med all sannolikhet kommer resistens så småningom att uppstå för alla nya enstaka läkemedel eller kombinationsformuleringar som vi använder i fältet.

Med tanke på ovanstående är det ett akut behov av effektiva, heltäckande och validerade metoder för att övervaka läkemedelsresistens innan utvecklingen av resistens mot de antimalarialäkemedel som används. Sådana metoder skulle hjälpa malariakontroll och förebyggande program för att vägleda nationella behandlingsrekommendationer och policyer. Integrering av laboratorieexpertis, analysmetoder baserade på populationsgenetik och mer traditionella metoder för övervakning av läkemedelsresistens mot malaria (t.ex. in vivo läkemedelseffektivitetsstudier) och nätverk med nationella och internationella partners kommer att resultera i en multidisciplinär, geografiskt mångfaldig teamstrategi för att bedöma och övervaka läkemedelsresistent malaria, samt utveckla och validera molekylära metoder. Denna typ av insatser kommer i hög grad att bidra till att maximera livslängden för antimalarialäkemedel och tillhandahålla evidensbaserad vägledning för narkotikapolitiska beslut.

Specifika mål:

1. Mät prospektivt in vivo-svaret av P. falciparum malaria i Mali på CQ, SP, AQ, SP/AQ i kombination, AQ/artesunat (AS) i kombination, SP/AS och artemeter-lumefantrin (Co-artem). På en plats med preliminära data som visar en hög grad av P. falciparum-resistens mot MQ, kommer MQ också att testas.
2. Mät frekvenserna av dihydrofolatreduktas (dhfr), dihydropteroatsyntetas (dhps), P. falciparum klorokinresistenstransportör (pfcrt) och P. falciparum multi-läkemedelsresistenta (pfmdr 1) genotyper och fastställa deras samband med in vivo resistens mot SP (dhfr) och dhps), CQ, AQ, SP/AQ, AQ/AS, SP/AS och MQ.
3. Mät läkemedelsnivåer efter 3 dagar och korrelera med in vivo effektresultat.
4. Undersök tidiga kliniska, parasitologiska och kliniska prediktorer för sen behandlingssvikt.
5. Använd kunskapen från Mål 1-3 för att utveckla ett molekylärt verktyg för ett landsomfattande resistensövervakningssystem för SP, AQ och MQ.

Studera design:

Studien kommer att innebära två på varandra följande år av prospektiva 28 dagars in vivo-studier av läkemedelseffekt som utförs under regnperioden på tre olika malariaöverföringsplatser: Koro (by på landsbygden med 71 % resistens mot MQ vid en lägre dos på 15 mg/kg) , Pongono (landsbygdsstad med liten exponering för malariamedel) och Faladje (landsbygdsby med > 30 % av klorokinresistens). Barn i åldern 6-59 månader med kliniska symtom som överensstämmer med malaria kommer att inkluderas i studien efter screening för feber (axillär temperatur >=37,5 C) och asexuella malariaparasiter identifierade genom mikroskopisk undersökning av tjocka blodfilmer.

Blod prickigt på filterpapper kommer att samlas in före behandling och under uppföljning. Dessa filterpappersprover kommer att användas för molekylär detektion av läkemedelsresistensförlänande genpolymorfismer samt HPLC-detektion och kvantifiering av respektive läkemedel och deras relevanta metaboliter. In vivo datatolkning kommer att göras med hjälp av WHO:s 28-dagarsprotokoll (WHO, 2003) och molekylära markörer kommer att användas för bestämning av genotypresistensindex (GRI). Venöst blod kommer att samlas in vid inskrivning och vid tidpunkten för in vivo misslyckande att mäta in vitro-läkemedelseffektivitet och kryokonservera parasiter för att söka efter nya molekylära markörer för nya antimalarialäkemedel.