Antimalaria-resistens i Mali

Plasmodium falciparums resistens over for nuværende antimalariamedicin og den fortsatte udvikling af resistens over for nye antimalariaformuleringer er en af ​​de største hindringer for effektiv malariakontrol og sagsbehandling. Parasitpopulationer er meget resistente over for klorokin på næsten verdensomspændende basis (Centralamerika og Haiti er undtagelserne), og resistens over for den næste behandlingslinje, SP, er udbredt i Asien og store dele af Østafrika og Sydamerika. SP anbefales nu også til brug som intermitterende forebyggende behandling (IPT) under graviditet, hvilket øger bekymringen om udvikling og spredning af SP-resistens. Dyrere kombinationsbehandling med artesunat og andre antimalariamidler i kombination anbefales i stigende grad i et forsøg på at forlænge lægemidlers brugbare levetid og bremse spredningen af ​​antimalariamedicinresistens. Efter al sandsynlighed vil der i sidste ende opstå resistens for enhver ny enkelt lægemiddel- eller kombinationsformulering, som vi anvender i marken.

I betragtning af ovenstående er der et presserende behov for effektive, omfattende og validerede metoder til overvågning af lægemiddelresistens forud for udviklingen af ​​resistens over for de antimalariamidler, der er i brug. Sådanne metoder vil hjælpe malariakontrol- og forebyggelsesprogrammer med at vejlede nationale behandlingsanbefalinger og politikker. Integrering af laboratorieekspertise, analysemetoder baseret på populationsgenetik og mere traditionelle metoder til overvågning af anti-malariamedicinresistens (f.eks. in vivo undersøgelser af lægemiddeleffektivitet) og netværk med nationale og internationale partnere vil resultere i en multidisciplinær, geografisk forskelligartet teamtilgang til vurdering og overvågning af lægemiddelresistent malaria samt udvikling og validering af molekylære metoder. Denne type indsats vil i høj grad hjælpe med at maksimere brugstiden for antimalariamidler og til at give evidensbaseret vejledning til narkotikapolitiske beslutninger.

Specifikke mål:

1. Mål prospektivt in vivo-responsen af ​​P. falciparum malaria i Mali på CQ, SP, AQ, SP/AQ i kombination, AQ/artesunat (AS) i kombination, SP/AS og artemether-lumefantrin (Co-artem). På et sted med foreløbige data, der viser en høj grad af P. falciparum-resistens over for MQ, vil MQ også blive testet.
2. Mål frekvenserne af dihydrofolatreduktase (dhfr), dihydropteroatsyntetase (dhps), P. falciparum chloroquin resistens transporter (pfcrt) og P. falciparum multi-drug resistente (pfmdr 1) genotyper og fastslå deres forhold til in vivo resistens over for SP (dhfr) og dhps), CQ, AQ, SP/AQ, AQ/AS, SP/AS og MQ.
3. Mål lægemiddelniveauer efter 3 dage og korreler med in vivo-effektivitetsresultater.
4. Undersøg tidlige kliniske, parasitologiske og kliniske forudsigelser for sen behandlingssvigt.
5. Brug viden opnået i Mål 1-3 til at udvikle et molekylært værktøj til et landsdækkende resistensovervågningssystem for SP, AQ og MQ.

Studere design:

Undersøgelsen vil omfatte to på hinanden følgende år med prospektive 28 dages in vivo lægemiddeleffektivitetsundersøgelser udført i regntiden på tre forskellige malaria-overførselssteder: Koro (landlig by med 71 % af resistens over for MQ ved en lavere dosis på 15 mg/kg) , Pongono (landsby med ringe eksponering for malariamidler) og Faladje (landsby med > 30 % af klorokinresistens). Børn i alderen 6-59 måneder med kliniske symptomer i overensstemmelse med malaria vil blive optaget i undersøgelsen efter screening for feber (aksillær temperatur >=37,5 C) og aseksuelle malariaparasitter identificeret ved mikroskopisk undersøgelse af tykke blodfilm.

Blod plettet på filterpapir vil blive opsamlet før behandling og under opfølgning. Disse filterpapirprøver vil blive brugt til molekylær påvisning af lægemiddelresistens-overførende genpolymorfismer samt HPLC-detektion og kvantificering af de respektive lægemidler og deres relevante metabolitter. In vivo datafortolkning vil blive udført ved brug af WHO's 28-dages protokol (WHO, 2003), og molekylære markører vil blive brugt til bestemmelse af genotyperesistensindekset (GRI). Venøst ​​blod vil blive indsamlet ved indskrivning og på tidspunktet for in vivo manglende måling af in vitro-lægemiddeleffektivitet og cryopreserve-parasitter for at søge efter nye molekylære markører til nye antimalarialægemidler.