Resistência a medicamentos antimaláricos no Mali

A resistência do Plasmodium falciparum aos medicamentos antimaláricos atuais e o desenvolvimento contínuo de resistência a novas formulações antimaláricas é um dos principais obstáculos ao controle eficaz da malária e ao gerenciamento de casos. Populações de parasitas são altamente resistentes à cloroquina em quase todo o mundo (América Central e Haiti são as exceções) e a resistência à próxima linha de tratamento, SP, é generalizada na Ásia e em grandes partes da África Oriental e América do Sul. A SP também é agora recomendada para uso como tratamento preventivo intermitente (IPT) na gravidez, o que aumenta as preocupações sobre o desenvolvimento e disseminação da resistência à SP. A terapia de combinação de medicamentos mais cara usando artesunato e outros antimaláricos em combinação está sendo cada vez mais recomendada em um esforço para prolongar a vida útil dos medicamentos e retardar a propagação da resistência aos medicamentos antimaláricos. Com toda a probabilidade, a resistência acabará surgindo para qualquer novo medicamento único ou formulação de combinação que implantarmos no campo.

Diante do exposto, métodos eficientes, abrangentes e validados para monitorar a resistência aos medicamentos antes do desenvolvimento de resistência aos medicamentos antimaláricos em uso são urgentemente necessários. Esses métodos ajudariam os programas de controle e prevenção da malária a orientar as recomendações e políticas nacionais de tratamento. A integração de experiência laboratorial, métodos analíticos baseados em genética populacional e métodos mais tradicionais de vigilância para resistência a medicamentos antimaláricos (por exemplo, estudos de eficácia de medicamentos in vivo) e trabalho em rede com parceiros nacionais e internacionais resultará em uma abordagem de equipe multidisciplinar e geograficamente diversificada para avaliar e monitoramento da malária resistente a medicamentos, bem como desenvolvimento e validação de métodos moleculares. Esse tipo de esforço ajudará muito a maximizar o tempo de vida útil dos medicamentos antimaláricos e a fornecer orientação baseada em evidências para decisões sobre políticas de medicamentos.

Objetivos Específicos:

1. Medir prospectivamente a resposta in vivo da malária P. falciparum no Mali a CQ, SP, AQ, SP/AQ em combinação, AQ/artesunato (AS) em combinação, SP/AS e arteméter-lumefantrina (Co-artem). Em um local com dados preliminares mostrando uma alta taxa de resistência do P. falciparum ao MQ, o MQ também será testado.
2. Medir as frequências dos genótipos dihidrofolato redutase (dhfr), dihidropteroato sintetase (dhps), transportador de resistência à cloroquina de P. falciparum (pfcrt) e genótipos de P. falciparum resistente a múltiplas drogas (pfmdr 1) e estabelecer sua relação com a resistência in vivo a SP (dhfr e dhps), CQ, AQ, SP/AQ, AQ/AS, SP/AS e MQ.
3. Medir os níveis da droga em 3 dias e correlacionar com os resultados de eficácia in vivo.
4. Examine os preditores clínicos, parasitológicos e clínicos precoces de falha tardia do tratamento.
5. Use o conhecimento adquirido nos Objetivos 1-3 para desenvolver uma ferramenta molecular para um sistema de vigilância de resistência nacional para SP, AQ e MQ.

Design de estudo:

O estudo envolverá dois anos consecutivos de estudos prospectivos de eficácia de medicamentos in vivo de 28 dias, realizados durante a estação chuvosa em três locais diferentes de transmissão da malária: Koro (cidade rural com 71% de resistência ao MQ em uma dose inferior de 15 mg/kg) , Pongono (cidade rural com pouca exposição a antimaláricos) e Faladje (aldeia rural com > 30% de resistência à cloroquina). Crianças de 6 a 59 meses com sintomas clínicos consistentes com malária serão incluídas no estudo após triagem para febre (temperatura axilar >=37,5 C) e parasitas assexuados da malária identificados por exame microscópico de esfregaços sanguíneos espessos.

Sangue manchado em papéis de filtro será coletado antes do tratamento e durante o acompanhamento. Estas amostras de papel de filtro serão utilizadas para a detecção molecular de polimorfismos de genes que conferem resistência a drogas, bem como a detecção e quantificação por HPLC das respectivas drogas e seus metabólitos relevantes. A interpretação dos dados in vivo será feita utilizando o protocolo de 28 dias da OMS (OMS, 2003) e marcadores moleculares serão utilizados para a determinação do índice de resistência genotípica (GRI). O sangue venoso será coletado na inscrição e no momento da falha in vivo para medir a eficácia in vitro do medicamento e criopreservar parasitas para procurar novos marcadores moleculares para novos medicamentos antimaláricos.