马里的抗疟药耐药性

恶性疟原虫对当前抗疟药的耐药性以及对新抗疟制剂耐药性的持续发展是有效控制疟疾和病例管理的主要障碍之一。 寄生虫种群几乎在全球范围内（中美洲和海地除外）对氯喹具有高度耐药性，并且对下一种治疗药物 SP 的耐药性在亚洲以及东非和南美洲的大部分地区普遍存在。 现在还建议将 SP 用作怀孕期间的间歇性预防性治疗 (IPT)，这增加了对 SP 耐药性的发展和传播的担忧。 越来越多地推荐联合使用青蒿琥酯和其他抗疟药的更昂贵的联合药物治疗，以努力延长药物的使用寿命并减缓抗疟药耐药性的传播。 对于我们在该领域部署的任何新的单一药物或组合制剂，很可能最终会出现耐药性。

鉴于上述情况，迫切需要在对正在使用的抗疟药产生耐药性之前监测耐药性的有效、全面和有效的方法。 这些方法将有助于疟疾控制和预防计划指导国家治疗建议和政策。 整合实验室专业知识、基于群体遗传学的分析方法和更传统的抗疟药耐药性监测方法（例如体内药效研究）以及与国家和国际合作伙伴的网络将产生多学科、地域多样化的团队方法来评估监测耐药性疟疾，以及开发和验证分子方法。 此类努力将极大地有助于最大限度地延长抗疟药的使用寿命，并为药物政策决策提供基于证据的指导。

具体目标：

1. 前瞻性地测量马里恶性疟原虫对 CQ、SP、AQ、SP/AQ 组合、AQ/青蒿琥酯 (AS) 组合、SP/AS 和蒿甲醚-苯蒽醌 (Co-artem) 的体内反应。 在一个初步数据显示恶性疟原虫对 MQ 具有高耐药率的地点，还将对 MQ 进行测试。
2. 测量二氢叶酸还原酶 (dhfr)、二氢叶酸合成酶 (dhps)、恶性疟原虫氯喹抗性转运蛋白 (pfcrt) 和恶性疟原虫多药耐药 (pfmdr 1) 基因型的频率，并建立它们与体内 SP 抗性 (dhfr) 的关系和 dhps)、CQ、AQ、SP/AQ、AQ/AS、SP/AS 和 MQ。
3. 在 3 天时测量药物水平并与体内疗效结果相关联。
4. 检查晚期治疗失败的早期临床、寄生虫学和临床预测因素。
5. 利用在目标 1-3 中获得的知识，为 SP、AQ 和 MQ 的全国抗性监测系统开发分子工具。

学习规划：

该研究将需要连续两年在雨季期间在三个不同的疟疾传播地点进行为期 28 天的前瞻性体内药效研究：Koro（农村城镇对 MQ 的耐药性为 71%，剂量为 15 mg/kg） , Pongono（很少接触抗疟药的农村城镇）和 Faladje（氯喹耐药性 > 30% 的农村）。 具有与疟疾一致的临床症状的 6-59 个月儿童将在筛选发热（腋温 >=37.5 C）和通过厚血膜显微镜检查鉴定疟疾无性寄生虫后参加研究。

治疗前和随访期间将收集点在滤纸上的血液。 这些滤纸样品将用于耐药基因多态性的分子检测，以及相应药物及其相关代谢物的 HPLC 检测和定量。 体内数据解释将使用 WHO 28 天方案（WHO，2003）完成，分子标记将用于确定基因型耐药指数（GRI）。 静脉血将在入组时和体内失败时采集，以测量体外药物疗效和低温保存寄生虫，以寻找新型抗疟药物的新型分子标记。