Antimalariamiddelresistens i Mali

Resistens av Plasmodium falciparum mot gjeldende antimalariamedisiner og den fortsatte utviklingen av resistens mot nye antimalariaformuleringer er en av de største hindringene for effektiv malariakontroll og saksbehandling. Parasittpopulasjoner er svært resistente mot klorokin på nesten verdensbasis (Sentral-Amerika og Haiti er unntakene) og resistens mot neste behandlingslinje, SP, er utbredt i Asia og store deler av Øst-Afrika og Sør-Amerika. SP anbefales nå også for bruk som intermitterende forebyggende behandling (IPT) under graviditet, noe som øker bekymringene for utvikling og spredning av SP-resistens. Dyrere kombinasjonsbehandling med bruk av artesunat og andre antimalariamidler i kombinasjon blir i økende grad anbefalt i et forsøk på å forlenge levetiden til legemidler og for å bremse spredningen av antimalariaresistens. Med all sannsynlighet vil resistens etter hvert dukke opp for alle nye enkeltmedisiner eller kombinasjonsformuleringer som vi bruker i feltet.

Gitt ovenstående, er det et presserende behov for effektive, omfattende og validerte metoder for å overvåke legemiddelresistens i forkant av utviklingen av resistens mot de antimalariamedisinene som er i bruk. Slike metoder vil hjelpe malariakontroll og forebyggingsprogrammer med å veilede nasjonale behandlingsanbefalinger og retningslinjer. Integrering av laboratorieekspertise, analysemetoder basert på populasjonsgenetikk og mer tradisjonelle metoder for overvåking av anti-malaria medisinresistens (f.eks. in vivo medisineffektivitetsstudier) og nettverk med nasjonale og internasjonale partnere vil resultere i en tverrfaglig, geografisk mangfoldig teamtilnærming til vurdering og overvåking av medikamentresistent malaria, samt utvikling og validering av molekylære metoder. Denne typen innsats vil i stor grad bidra til å maksimere levetiden til antimalariamedisiner og til å gi evidensbasert veiledning for narkotikapolitiske beslutninger.

Spesifikke mål:

1. Mål prospektivt in vivo-responsen til P. falciparum malaria i Mali på CQ, SP, AQ, SP/AQ i kombinasjon, AQ/artesunat (AS) i kombinasjon, SP/AS og artemether-lumefantrin (Co-artem). På ett sted med foreløpige data som viser en høy grad av P. falciparum-resistens mot MQ, vil MQ også bli testet.
2. Mål frekvensene av dihydrofolatreduktase (dhfr), dihydropteroatsyntetase (dhps), P. falciparum klorokinresistenstransportør (pfcrt) og P. falciparum multi-medikamentresistente (pfmdr 1) genotyper og fastslå deres forhold til in vivo resistens mot SP (dhfr) og dhps), CQ, AQ, SP/AQ, AQ/AS, SP/AS og MQ.
3. Mål medikamentnivåer etter 3 dager og korreler med in vivo-effektresultater.
4. Undersøk tidlige kliniske, parasitologiske og kliniske prediktorer for sen behandlingssvikt.
5. Bruk kunnskapen oppnådd i Mål 1-3 til å utvikle et molekylært verktøy for et landsdekkende resistensovervåkingssystem for SP, AQ og MQ.

Studere design:

Studien vil innebære to påfølgende år med prospektive 28-dagers in vivo medisineffektivitetsstudier utført i regntiden på tre forskjellige malariaoverføringssteder: Koro (landsby med 71 % motstand mot MQ ved en lavere dose på 15 mg/kg) , Pongono (landsby med liten eksponering for malariamidler) og Faladje (landsby med > 30 % av klorokinresistens). Barn i alderen 6-59 måneder med kliniske symptomer forenlig med malaria vil bli registrert i studien etter screening for feber (aksillær temperatur >=37,5 C) og aseksuelle malariaparasitter identifisert ved mikroskopisk undersøkelse av tykke blodfilmer.

Blod flekket på filterpapir vil bli samlet før behandling og under oppfølging. Disse filterpapirprøvene vil bli brukt til molekylær påvisning av medikamentresistens-overførende genpolymorfismer samt HPLC-deteksjon og kvantifisering av de respektive legemidlene og deres relevante metabolitter. In vivo datatolking vil bli gjort ved bruk av WHOs 28-dagers protokoll (WHO, 2003) og molekylære markører vil bli brukt for å bestemme genotyperesistensindeksen (GRI). Venøst ​​blod vil bli samlet ved innrullering og på tidspunktet for in vivo manglende måling av in vitro-legemiddeleffektivitet og kryopreserverparasitter for å søke etter nye molekylære markører for nye antimalariamedisiner.