Studie s deferipronem a/nebo desferrioxaminem u pacientů s přetížením železem

Pacienti s refrakterními anémiemi vyžadujícími pravidelné krevní transfuze akumulují železo rychlostí přibližně 0,5 mg/kg/den, což může vést k závažné orgánové toxicitě. Lidské tělo nemá žádný aktivní mechanismus pro vylučování přebytečného železa. Proto se u pacientů s vícenásobnou transfuzí vyvine sekundární hemosideróza, pokud není dosaženo vylučování železa pomocí chelatačního činidla. Příznaky přetížení železem se objevují, když zásoby železa v těle dosáhnou 10-20 g. Při vyšších hladinách se mohou vyvinout závažné, až fatální komplikace, zejména srdeční selhání.

Desferrioxamin (DFO, Desferal) je zavedeným a běžně používaným lékem chelatujícím železo, ale je drahý a musí být podáván pomalou subkutánní nebo intravenózní infuzí po dobu 8-12 hodin denně po dobu 5-7 dnů týdně v dávce 40-50 mg. /kg tělesné hmotnosti/den. To často vede k selhání kompliance pacienta a tím k neefektivní chelaci železa. Dále jsou někteří pacienti přecitlivělí na desferrioxamin a jiní trpí toxicitou, např. do uší nebo očí.

Deferipron (L1; CP20; 1,2-dimethyl-3-hydroxy-pyrid-4-on) je perorálně aktivní chelátor železa zkoumaný v různých klinických studiích od roku 1987. Bylo zjištěno, že dávky 75 – 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den L1 jsou účinné pro udržení stabilní rovnováhy železa (vylučování železa močí 0,5 mg/kg/den) a pro snížení hladin feritinu v séru mezi 6 % a 25 % během jednoho roku od léčba železem přetížených thalasemických pacientů. Existují dlouhodobé zkušenosti s pacienty, kteří dosud užívali deferipron nepřetržitě déle než 10 let. Dosud však bylo provedeno pouze několik kontrolovaných srovnávacích studií s L1 a DFO za účelem potvrzení účinnosti deferipronu.

Hlavní vedlejší účinky, se kterými se setkáváme během léčby deferipronem, jsou artropatie, gastrointestinální symptomy, bolest hlavy a mírný nedostatek zinku. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle zvráceny snížením dávky nebo vysazením léku. S výjimkou závažných kloubních symptomů u několika pacientů byla většina subjektů v různých klinických studiích schopna dlouhodobě pokračovat v terapii L1. Nejzávažnější a vzácnější komplikací po podání L1 je agranulocytóza nebo neutropenie.

V mnoha zemích se v současnosti zkoumá nový léčebný režim kombinací deferipronu s desferrioxaminem. Předběžné údaje by mohly prokázat, že kombinované použití obou léků je vysoce aktivní a vykazuje synergický nebo dokonce aditivní účinek (významné snížení sérového feritinu a obsahu železa v játrech, zvýšení vylučování železa močí). Tento synergismus lze vysvětlit odlišným způsobem účinku těchto dvou léčiv. Bylo možné prokázat, že pacienti, kteří nebyli dostatečně chelatováni desferioxaminem nebo deferipronem, mohli dosáhnout negativní bilance železa při kombinované léčbě obou léků. Kombinovaný režim byl obecně dobře tolerován a existují důkazy, že individuální profil toxicity obou léků lze pozitivně ovlivnit současným podáváním L1 a DFO. Denní léčba tabletami L1 v kombinaci s podáváním parenterálního desferrioxaminu dvakrát týdně je pro pacienta pohodlnější, a proto může zlepšit komplianci pacienta. Kromě toho tento nový léčebný režim sníží celkové náklady na terapii ve srovnání s vysokými náklady na Desferal a materiálovými náklady souvisejícími s parenterálním podáváním DFO 5 až 7 dní v týdnu.

Výsledky předchozích studií s deferipronem často nejsou srovnatelné, např. laboratorní parametry, toxicita a vedlejší účinky se studie od studie liší. Počet pacientů zahrnutých do klinických zkoušek byl obecně příliš nízký na to, aby umožnil statisticky významná hodnocení. Dále neexistuje žádná kontrolovaná randomizovaná studie zahrnující vhodný počet pacientů, která by umožnila srovnání mezi ramenem s kombinací a kontrolními rameny s jedinou látkou. Tento protokol studie si klade za cíl vyhodnotit proveditelnost kombinované léčby porovnáním účinnosti a bezpečnosti kombinovaných léků s léčbou L1 a DFO jedním lékem u pacientů přetížených železem s thalasémií nebo refrakterní anémií v kontrolované randomizované multicentrické studii.