Studie med deferipron och/eller desferrioxamin hos järnöverbelastade patienter

Patienter med refraktär anemier som kräver regelbundna blodtransfusioner ackumulerar järn i en hastighet av cirka 0,5 mg/kg/dag, vilket kan leda till allvarlig organtoxicitet. Människokroppen har ingen aktiv mekanism för utsöndring av överskott av järn. Därför kommer flertransfunderade patienter att utveckla en sekundär hemosideros, om ingen järnutsöndring uppnås av ett kelatbildande medel. Symtom på järnöverskott uppstår när kroppens järndepåer når 10-20 g. Vid högre nivåer kan allvarliga, till och med dödliga komplikationer, särskilt hjärtsvikt, utvecklas.

Desferrioxamin (DFO, Desferal) är det etablerade och vanligt förekommande järnkelaterande läkemedlet, men är dyrt och måste ges som långsam subkutan eller intravenös infusion i 8-12 timmar om dagen under 5-7 dagar i veckan i en dos på 40-50 mg /kg kroppsvikt/dag. Detta leder ofta till bristande följsamhet hos patienten och därför till ineffektiv järnkelering. Vidare är vissa patienter överkänsliga mot desferrioxamin och andra lider av toxicitet, t.ex. till öronen eller ögonen.

Deferipron (L1; CP20; 1,2 dimetyl-3-hydroxi-pyrid-4-on) är en oralt aktiv järnkelator som har undersökts i olika kliniska prövningar sedan 1987. Doser på 75 - 100 mg/kg kroppsvikt/dag av L1 har visat sig vara effektiva för att upprätthålla en stabil järnbalans (utsöndring av järn i urinen på 0,5 mg/kg/dag) och för att minska serumferritinnivåerna mellan 6% och 25% inom ett år. behandling hos järnöverbelastade talassemiska patienter. Det finns långvarig erfarenhet av patienter som har fått deferipron kontinuerligt i mer än 10 år hittills. Dock har endast ett fåtal kontrollerade jämförelsestudier med L1 och DFO utförts hittills för att bekräfta effektiviteten av deferipron.

De huvudsakliga biverkningarna som uppstår under en deferipronbehandling är artropati, gastrointestinala symtom, huvudvärk och mild zinkbrist. Dessa biverkningar vänds vanligtvis om dosen minskas eller behandlingen avbryts. Förutom svåra ledsymtom hos ett fåtal patienter, har de flesta försökspersoner i olika kliniska prövningar kunnat fortsätta med L1-behandling under lång tid. Den allvarligaste och sällsynta komplikationen efter administrering av L1 är agranulocytos eller neutropeni.

En ny behandlingsregim genom att kombinera deferipron med desferrioxamin undersöks för närvarande i många länder. Preliminära data skulle kunna visa att den kombinerade användningen av båda läkemedlen är mycket aktiv och visar en synergistisk eller till och med additiv effekt (signifikant minskning av serumferritin och leverjärninnehåll, ökad järnutsöndring i urinen). Denna synergism skulle kunna förklaras av de två läkemedlens olika aktivitetssätt. Det kunde påvisas att patienter som inte var tillräckligt kelaterade med desferrioxamin eller deferipron kunde uppnå en negativ järnbalans med kombinationsbehandling av båda läkemedlen. Den kombinerade kuren tolererades i allmänhet väl och det finns bevis för att den individuella toxicitetsprofilen för båda läkemedlen kan påverkas positivt av samtidig administrering av L1 och DFO. Den dagliga behandlingen med L1-tabletter i kombination med en administrering två gånger i veckan av parenteral desferrioxamin är mer patientvänlig och kan därför förbättra patientens följsamhet. Dessutom kommer denna nya behandlingsregim att minska de totala terapikostnaderna jämfört med de höga desferal- och materialkostnaderna relaterade till parenteral administrering av DFO 5 till 7 dagar per vecka.

Resultaten från de tidigare studierna med deferipron är ofta inte jämförbara, t.ex. laboratorieparametrar, toxicitet och biverkningar varierar från studie till studie. Antalet patienter som ingick i de kliniska undersökningarna var i allmänhet för lågt för att tillåta statistiskt signifikanta utvärderingar. Vidare finns det ingen kontrollerad randomiserad studie som omfattar ett lämpligt antal patienter för att möjliggöra en jämförelse mellan kombinationsarmen och kontrollarmarna med enstaka medel. Detta studieprotokoll syftar till att utvärdera genomförbarheten av kombinationsbehandlingen genom att jämföra effektiviteten och säkerheten för de kombinerade läkemedlen med behandling med enstaka medel av L1 och DFO hos järnöverbelastade patienter med talassemi eller refraktär anemi i en kontrollerad randomiserad multicenterstudie.