Исследование деферипрона и/или десфериоксамина у пациентов с перегрузкой железом

У пациентов с рефрактерными анемиями, требующими регулярных переливаний крови, железо накапливается в количестве примерно 0,5 мг/кг/сут, что может привести к серьезной органной токсичности. Организм человека не имеет активного механизма выведения избыточного железа. Следовательно, у пациентов с многократным переливанием разовьется вторичный гемосидероз, если экскреция железа не достигается хелатирующим агентом. Симптомы перегрузки железом возникают, когда запасы железа в организме достигают 10-20 г. При более высоких уровнях могут развиться тяжелые, даже фатальные осложнения, особенно сердечная недостаточность.

Десферриоксамин (ДФО, Десферал) является установленным и широко используемым железохелатирующим препаратом, но он дорог и должен вводиться путем медленной подкожной или внутривенной инфузии в течение 8-12 часов в день в течение 5-7 дней еженедельно в дозе 40-50 мг. /кг массы тела/день. Это часто приводит к несоблюдению пациентом режима лечения и, следовательно, к неэффективному хелатированию железа. Кроме того, некоторые пациенты гиперчувствительны к десферриоксамину, а другие страдают от токсичности, например. к ушам или глазам.

Деферипрон (L1; CP20; 1,2-диметил-3-гидрокси-пирид-4-он) представляет собой перорально активный хелатор железа, исследуемый в различных клинических испытаниях с 1987 года. Было обнаружено, что дозы 75–100 мг L1 на кг массы тела в день эффективны для поддержания стабильного баланса железа (выведение железа с мочой 0,5 мг/кг в день) и снижения уровня ферритина в сыворотке на 6–25 % в течение одного года. Лечение больных талассемией с перегрузкой железом. Имеется многолетний опыт лечения пациентов, получавших деферипрон непрерывно в течение более 10 лет. Однако до сих пор было проведено лишь несколько контролируемых сравнительных исследований L1 и ДФО, чтобы подтвердить эффективность деферипрона.

Основными побочными эффектами, возникающими при терапии деферипроном, являются артропатия, желудочно-кишечные симптомы, головная боль и легкий дефицит цинка. Эти побочные эффекты обычно исчезают при снижении дозы или прекращении приема препарата. За исключением тяжелых суставных симптомов у нескольких пациентов, большинство субъектов в различных клинических испытаниях смогли продолжить терапию L1 в течение длительного времени. Наиболее тяжелым и редким осложнением после введения L1 является агранулоцитоз или нейтропения.

В настоящее время во многих странах изучается новая схема лечения путем комбинирования деферипрона с десфериоксамином. Предварительные данные могут свидетельствовать о высокой активности сочетанного применения обоих препаратов с синергетическим или даже аддитивным эффектом (значительное снижение содержания ферритина в сыворотке крови и железа в печени, увеличение экскреции железа с мочой). Этот синергизм можно объяснить разным механизмом действия двух препаратов. Было продемонстрировано, что пациенты, у которых не было достаточного хелатирования десфериоксамином или деферипроном, могли достичь отрицательного баланса железа при комбинированном лечении обоими препаратами. Комбинированный режим в целом хорошо переносился, и есть доказательства того, что на индивидуальный профиль токсичности обоих препаратов можно положительно влиять одновременное введение L1 и ДФО. Ежедневное лечение таблетками L1 в сочетании с парентеральным введением десфериоксамина два раза в неделю более удобно для пациента и, следовательно, может повысить комплаентность пациента. Кроме того, эта новая схема лечения снизит общие затраты на терапию по сравнению с высокими затратами на десферал и материальными затратами, связанными с парентеральным введением ДФО 5-7 дней в неделю.

Результаты предыдущих исследований деферипрона часто несопоставимы, т.е. лабораторные параметры, токсичность и побочные эффекты варьируются от исследования к исследованию. Количество пациентов, включенных в клинические исследования, в целом было слишком мало, чтобы можно было провести статистически значимые оценки. Кроме того, не существует контролируемого рандомизированного исследования, включающего соответствующее количество пациентов, чтобы можно было провести сравнение между группами, получающими комбинацию, и контрольными группами, получающими один агент. Этот протокол исследования направлен на оценку осуществимости комбинированного лечения путем сравнения эффективности и безопасности комбинированных препаратов с монотерапией L1 и ДФО у пациентов с перегрузкой железом с талассемией или рефрактерной анемией в контролируемом рандомизированном многоцентровом исследовании.