Studie mit Deferipron und/oder Desferrioxamin bei Patienten mit Eisenüberladung

Patienten mit refraktärer Anämie, die regelmäßige Bluttransfusionen benötigen, akkumulieren Eisen in einer Menge von etwa 0,5 mg/kg/Tag, was zu einer schweren Organtoxizität führen kann. Der menschliche Körper hat keinen aktiven Mechanismus zur Ausscheidung von überschüssigem Eisen. Daher entwickeln mehrfach transfundierte Patienten eine sekundäre Hämosiderose, wenn durch einen Chelatbildner keine Eisenausscheidung erreicht wird. Symptome einer Eisenüberladung treten auf, wenn die Eisenspeicher des Körpers 10-20 g erreichen. Bei höheren Konzentrationen können schwere, sogar tödliche Komplikationen auftreten, insbesondere Herzinsuffizienz.

Desferrioxamin (DFO, Desferal) ist der etablierte und häufig verwendete Eisenchelatbildner, aber teuer und muss durch langsame subkutane oder intravenöse Infusion für 8–12 Stunden am Tag während 5–7 Tagen wöchentlich in einer Dosierung von 40–50 mg verabreicht werden /kg Körpergewicht/Tag. Dies führt häufig zu einem Compliance-Versagen des Patienten und damit zu einer ineffizienten Eisenchelation. Außerdem sind einige Patienten gegenüber Desferrioxamin überempfindlich und andere leiden unter Toxizität, z. zu den Ohren oder Augen.

Deferipron (L1; CP20; 1,2-Dimethyl-3-hydroxy-pyrid-4-on) ist ein oral aktiver Eisenchelator, der seit 1987 in verschiedenen klinischen Studien untersucht wurde. Dosierungen von 75 - 100 mg/kg Körpergewicht/Tag von L1 haben sich als wirksam erwiesen, um ein stabiles Eisengleichgewicht aufrechtzuerhalten (Eisenausscheidung im Urin von 0,5 mg/kg/Tag) und den Serum-Ferritinspiegel innerhalb eines Jahres um 6 % bis 25 % zu senken Behandlung von Thalassämie-Patienten mit Eisenüberladung. Es liegen Langzeiterfahrungen mit Patienten vor, die bisher mehr als 10 Jahre ununterbrochen Deferipron erhalten haben. Allerdings wurden bisher nur wenige kontrollierte Vergleichsstudien mit L1 und DFO durchgeführt, um die Wirksamkeit von Deferipron zu bestätigen.

Die wichtigsten Nebenwirkungen, die während einer Deferipron-Therapie auftreten, sind Arthropathie, gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen und leichter Zinkmangel. Diese unerwünschten Wirkungen kehren sich normalerweise um, wenn die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wird. Abgesehen von schweren Gelenkbeschwerden bei wenigen Patienten konnten die meisten Probanden in verschiedenen klinischen Studien die L1-Therapie langfristig fortsetzen. Die schwerste und seltenste Komplikation nach L1-Gabe ist Agranulozytose oder Neutropenie.

Derzeit wird in vielen Ländern ein neues Behandlungsschema untersucht, bei dem Deferipron mit Desferrioxamin kombiniert wird. Vorläufige Daten konnten zeigen, dass die kombinierte Anwendung beider Arzneimittel hochaktiv ist und einen synergistischen oder sogar additiven Effekt zeigt (signifikante Abnahme des Ferritin- und Lebereisengehalts im Serum, Erhöhung der Eisenausscheidung im Urin). Dieser Synergismus könnte durch die unterschiedliche Wirkungsweise der beiden Medikamente erklärt werden. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten, die mit Desferrioxamin oder Deferipron nicht ausreichend cheliert wurden, mit der Kombinationsbehandlung beider Medikamente eine negative Eisenbilanz erreichen konnten. Die Kombinationstherapie wurde im Allgemeinen gut vertragen und es gibt Hinweise darauf, dass das individuelle Toxizitätsprofil beider Medikamente durch die gleichzeitige Gabe von L1 und DFO positiv beeinflusst werden kann. Die tägliche Behandlung mit L1-Tabletten in Kombination mit einer zweimal wöchentlichen Verabreichung von parenteralem Desferrioxamin ist patientenfreundlicher und kann daher die Compliance des Patienten verbessern. Darüber hinaus wird dieses neue Behandlungsschema die Gesamttherapiekosten im Vergleich zu den hohen Desferal- und Materialkosten im Zusammenhang mit der parenteralen Verabreichung von DFO an 5 bis 7 Tagen pro Woche reduzieren.

Die Ergebnisse der bisherigen Studien mit Deferipron sind oft nicht vergleichbar, z. Laborparameter, Toxizitäten und Nebenwirkungen variieren von Studie zu Studie. Die Zahl der in die klinischen Prüfungen eingeschlossenen Patienten war im Allgemeinen zu gering, um statistisch signifikante Auswertungen zu ermöglichen. Darüber hinaus gibt es keine kontrollierte randomisierte Studie, die eine angemessene Anzahl von Patienten umfasst, um einen Vergleich zwischen dem Kombinationsarm und den Einzelwirkstoff-Kontrollarmen zu ermöglichen. Dieses Studienprotokoll zielt darauf ab, die Durchführbarkeit der Kombinationsbehandlung zu bewerten, indem die Wirksamkeit und Sicherheit der kombinierten Arzneimittel mit der Einzelwirkstoffbehandlung von L1 und DFO bei Patienten mit Eisenüberladung mit Thalassämie oder refraktärer Anämie in einer kontrollierten, randomisierten, multizentrischen Studie verglichen wird.