Undersøgelse med deferipron og/eller desferrioxamin hos jernoverbelastede patienter

Patienter med refraktær anæmi, der kræver regelmæssige blodtransfusioner, akkumulerer jern med en hastighed på ca. 0,5 mg/kg/dag, hvilket kan føre til alvorlig organtoksicitet. Den menneskelige krop har ingen aktiv mekanisme til udskillelse af overskydende jern. Derfor vil flere transfunderede patienter udvikle en sekundær hæmosiderose, hvis der ikke opnås jernudskillelse med et chelateringsmiddel. Symptomer på jernoverbelastning opstår, når kroppens jernlagre når 10-20 g. Ved højere niveauer kan der udvikles alvorlige, selv fatale komplikationer, især hjertesvigt.

Desferrioxamin (DFO, Desferal) er det etablerede og almindeligt anvendte jernchelaterende lægemiddel, men er dyrt og skal gives ved langsom subkutan eller intravenøs infusion i 8-12 timer om dagen i 5-7 dage ugentligt i en dosis på 40-50 mg /kg kropsvægt/dag. Dette fører ofte til manglende overholdelse af patienten og derfor til ineffektiv jernkelering. Yderligere er nogle patienter overfølsomme over for desferrioxamin og andre lider af toksicitet, f.eks. til ører eller øjne.

Deferipron (L1; CP20; 1,2 dimethyl-3-hydroxy-pyrid-4-on) er en oralt aktiv jernchelator, der er undersøgt i forskellige kliniske forsøg siden 1987. Doser på 75 - 100 mg/kg kropsvægt/dag af L1 har vist sig at være effektive til at opretholde en stabil jernbalance (jernudskillelse i urinen på 0,5 mg/kg/dag) og til at reducere serumferritinniveauer mellem 6% og 25% inden for et år efter behandling hos jern-overbelastede thalassiske patienter. Der er langvarig erfaring med patienter, som har modtaget deferipron uafbrudt i mere end 10 år indtil videre. Imidlertid er der indtil videre kun udført få kontrollerede sammenligningsstudier med L1 og DFO for at bekræfte effektiviteten af ​​deferipron.

De vigtigste bivirkninger, man støder på under en deferipronbehandling, er artropati, gastrointestinale symptomer, hovedpine og mild zinkmangel. Disse bivirkninger vendes normalt ved at reducere dosis eller seponering af lægemidlet. Bortset fra alvorlige ledsymptomer hos få patienter, har de fleste af forsøgspersonerne i forskellige kliniske forsøg været i stand til at fortsætte med L1-behandling i lang tid. Den mest alvorlige og sjældne komplikation efter L1-administration er agranulocytose eller neutropeni.

Et nyt behandlingsregime ved at kombinere deferipron med desferrioxamin er i øjeblikket ved at blive undersøgt i mange lande. Foreløbige data kunne påvise, at den kombinerede brug af begge lægemidler er meget aktiv og viser en synergistisk eller endda additiv virkning (betydeligt fald i serumferritin og hepatisk jernindhold, stigning i jernudskillelse i urinen). Denne synergisme kunne forklares ved de to lægemidlers forskellige aktivitetsmåde. Det kunne påvises, at patienter, der ikke var tilstrækkeligt chelateret med desferrioxamin eller deferipron, kunne opnå en negativ jernbalance ved kombinationsbehandling af begge lægemidler. Det kombinerede regime var generelt veltolereret, og der er tegn på, at den individuelle toksicitetsprofil for begge lægemidler kan påvirkes positivt af den samtidige administration af L1 og DFO. Den daglige behandling med L1-tabletter kombineret med en to gange om ugen administration af parenteral desferrioxamin er mere patientvenlig og kan derfor øge patientens compliance. Derudover vil dette nye behandlingsregime reducere de samlede behandlingsudgifter sammenlignet med de høje Desferal- og materialeomkostninger relateret til parenteral administration af DFO på 5 til 7 dage om ugen.

Resultaterne af de tidligere studier med deferipron er ofte ikke sammenlignelige, f.eks. laboratorieparametre, toksiciteter og bivirkninger varierer fra undersøgelse til undersøgelse. Antallet af patienter inkluderet i de kliniske undersøgelser var generelt for lavt til at tillade statistisk signifikante evalueringer. Yderligere er der ingen kontrolleret randomiseret undersøgelse, der omfatter et passende antal patienter for at muliggøre en sammenligning mellem kombinationsarmen og kontrolarmene med enkeltstof. Denne undersøgelsesprotokol har til formål at evaluere gennemførligheden af ​​kombinationsbehandlingen ved at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​de kombinerede lægemidler med enkeltstofbehandlingen af ​​L1 og DFO hos jernoverbelastede patienter med thalassæmi eller refraktær anæmi i en kontrolleret randomiseret multicenterundersøgelse.