Studio con deferiprone e/o desferrioxamina in pazienti con sovraccarico di ferro

I pazienti con anemie refrattarie che richiedono trasfusioni di sangue regolari accumulano ferro a una velocità di circa 0,5 mg/kg/giorno, che può portare a grave tossicità d'organo. Il corpo umano non ha un meccanismo attivo per l'escrezione del ferro in eccesso. Pertanto, i pazienti sottoposti a trasfusioni multiple svilupperanno un'emosiderosi secondaria, se non si ottiene l'escrezione di ferro da parte di un agente chelante. I sintomi del sovraccarico di ferro si verificano quando le riserve di ferro corporeo raggiungono i 10-20 g. A livelli più elevati possono svilupparsi complicanze gravi, anche fatali, in particolare insufficienza cardiaca.

La desferrioxamina (DFO, Desferal) è il farmaco chelante del ferro stabilito e comunemente usato, ma è costoso e deve essere somministrato mediante infusione sottocutanea o endovenosa lenta per 8-12 ore al giorno per 5-7 giorni alla settimana alla dose di 40-50 mg /kg di peso corporeo/giorno. Ciò porta spesso alla mancata compliance del paziente e quindi a una chelazione del ferro inefficiente. Inoltre alcuni pazienti sono ipersensibili alla desferrioxamina e altri soffrono di tossicità, ad es. alle orecchie o agli occhi.

Il deferiprone (L1; CP20; 1,2 dimetil-3-idrossi-pirid-4-one) è un chelante del ferro attivo per via orale studiato in vari studi clinici dal 1987. Dosaggi di 75-100 mg/kg di peso corporeo/die di L1 si sono dimostrati efficaci per mantenere stabile l'equilibrio del ferro (escrezione urinaria di ferro pari a 0,5 mg/kg/die) e per ridurre i livelli di ferritina sierica tra il 6% e il 25% entro un anno dalla trattamento nei pazienti talassemici con sovraccarico di ferro. Esiste un'esperienza a lungo termine con pazienti che hanno ricevuto deferiprone ininterrottamente per più di 10 anni finora. Tuttavia, finora sono stati eseguiti solo pochi studi comparativi controllati con L1 e DFO per confermare l'efficacia del deferiprone.

I principali effetti collaterali riscontrati durante una terapia con deferiprone sono artropatia, sintomi gastrointestinali, mal di testa e lieve carenza di zinco. Questi effetti avversi di solito regrediscono riducendo la dose o sospendendo il farmaco. Fatta eccezione per gravi sintomi articolari in pochi pazienti, la maggior parte dei soggetti in diversi studi clinici è stata in grado di continuare la terapia L1 a lungo termine. La complicazione più grave e rara dopo la somministrazione di L1 è l'agranulocitosi o la neutropenia.

Un nuovo regime terapeutico che combina il deferiprone con la desferrioxamina è attualmente allo studio in molti paesi. Dati preliminari potrebbero dimostrare che l'uso combinato di entrambi i farmaci è altamente attivo mostrando un effetto sinergico o addirittura additivo (diminuzione significativa della ferritina sierica e del contenuto di ferro epatico, aumento dell'escrezione urinaria di ferro). Questo sinergismo potrebbe essere spiegato dalla diversa modalità di attività dei due farmaci. Si è potuto dimostrare che i pazienti che non erano sufficientemente chelati con desferrioxamina o deferiprone, potevano raggiungere un bilancio del ferro negativo con il trattamento combinato di entrambi i farmaci. Il regime combinato è stato generalmente ben tollerato ed è stato dimostrato che il profilo di tossicità individuale di entrambi i farmaci può essere influenzato positivamente dalla somministrazione simultanea di L1 e DFO. Il trattamento quotidiano con compresse L1 combinato con una somministrazione due volte alla settimana di desferrioxamina parenterale è più conveniente per il paziente e quindi può migliorare la compliance del paziente. Inoltre, questo nuovo regime di trattamento ridurrà le spese terapeutiche complessive rispetto agli elevati costi del Desferal e dei materiali legati alla somministrazione parenterale di DFO da 5 a 7 giorni alla settimana.

I risultati degli studi precedenti con deferiprone spesso non sono comparabili, ad es. parametri di laboratorio, tossicità ed effetti collaterali variano da studio a studio. Il numero di pazienti inclusi nelle indagini cliniche era in generale troppo basso per consentire valutazioni statisticamente significative. Inoltre, non esiste uno studio randomizzato controllato comprendente un numero appropriato di pazienti al fine di consentire un confronto tra il braccio di combinazione e i bracci di controllo a singolo agente. Questo protocollo di studio mira a valutare la fattibilità del trattamento combinato confrontando l'efficacia e la sicurezza dei farmaci combinati con il trattamento con un singolo agente di L1 e DFO in pazienti con sovraccarico di ferro con talassemia o anemia refrattaria in uno studio multicentrico randomizzato controllato.