Studie s použitím deferipronu samotného nebo v kombinaci s desferrioxaminem u pacientů závislých na transfuzích přetížených železem

Pacienti s refrakterními anémiemi vyžadujícími pravidelné krevní transfuze akumulují železo rychlostí přibližně 0,5 mg/kg/den, což může vést k závažné orgánové toxicitě, např. do srdce, jater a endokrinních orgánů. Lidské tělo nemá žádný aktivní mechanismus pro vylučování přebytečného železa. Proto se u pacientů s vícenásobnou transfuzí vyvine sekundární hemosideróza, pokud přebytek železa není vylučován chelatačním činidlem. Příznaky přetížení železem se objevují, když zásoby železa v těle dosáhnou 10-20 g. Při vyšších hladinách se mohou vyvinout závažné, až fatální komplikace, zejména srdeční selhání.

Desferrioxamin (DFO, Desferal) je zavedeným a běžně používaným lékem chelatujícím železo, ale je drahý a musí být podáván pomalou subkutánní nebo intravenózní infuzí po dobu 8-12 hodin denně během 5-7 dnů týdně v dávce 40-50 mg/kg tělesné hmotnosti/den. To často vede k selhání kompliance pacienta a tím k neefektivní chelaci železa. Dále, někteří pacienti jsou přecitlivělí na desferrioxamin a jiní trpí toxicitou, např. do uší nebo očí.

Deferipron (L1; CP20; 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-on) je perorálně aktivní chelátor železa zkoumaný v různých klinických studiích od roku 1987. Dávky 75 – 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den L1 byly považovány za účinné pro udržení stabilní rovnováhy železa (vylučování železa močí 0,5 mg/kg/den) a pro snížení hladin feritinu v séru mezi 6 % a 25 % během jednoho roku léčby železem přetížených thalasemických pacientů. Existují dlouhodobé zkušenosti s pacienty, kteří dosud užívali deferipron nepřetržitě déle než 10 let. Hlavní vedlejší účinky, se kterými se setkáváme během léčby deferipronem, jsou artropatie, gastrointestinální symptomy, bolest hlavy a mírný nedostatek zinku. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle odstraněny snížením dávky nebo vysazením léku. S výjimkou závažných kloubních symptomů u několika pacientů byla většina subjektů v různých klinických studiích schopna dlouhodobě pokračovat v terapii L1. Nejzávažnější, ale vzácnou komplikací po podání deferipronu je agranulocytóza nebo neutropenie.

V mnoha zemích se v současnosti zkoumá nový léčebný režim kombinující deferipron s desferrioxaminem. Předběžné údaje prokázaly, že kombinované použití obou léků je vysoce aktivní s aditivním nebo dokonce synergickým efektem (významné snížení sérového feritinu a obsahu železa v játrech, zvýšení vylučování železa močí). Tento synergismus lze vysvětlit odlišným způsobem účinku těchto dvou léčiv. Bylo možné prokázat, že pacienti, kteří nebyli dostatečně chelatováni desferioxaminem nebo deferipronem, mohli dosáhnout negativní bilance železa při kombinované léčbě obou léků. Kombinovaný režim byl obecně dobře tolerován. Spekulovalo se, že individuální profil toxicity obou léků může být pozitivně ovlivněn současným podáváním L1 a DFO. Denní léčba tabletami L1 v kombinaci s alespoň dvakrát týdně podáváním parenterálního desferrioxaminu je pro pacienta pohodlnější, a proto může zlepšit pacientovu spolupráci.

Primárním cílem této studie je systematicky zkoumat dlouhodobou bezpečnost (hodnocení toxicity podle CTCAE v3.0) deferipronu podávaného samostatně nebo v kombinaci s desferioxaminem. Dále u pacientů, kteří souhlasí s prováděním každoroční analýzy jater SQUID, bude po dobu čtyř let zkoumána roční změna koncentrace železa v játrech (LIC).