Studie med deferipron og/eller desferrioksamin hos pasienter med overbelastning av jern

Pasienter med refraktær anemier som krever regelmessige blodoverføringer akkumulerer jern med en hastighet på ca. 0,5 mg/kg/dag, noe som kan føre til alvorlig organtoksisitet. Menneskekroppen har ingen aktiv mekanisme for utskillelse av overflødig jern. Derfor vil flere transfunderte pasienter utvikle en sekundær hemosiderose, hvis ingen jernutskillelse oppnås med et chelaterende middel. Symptomer på jernoverskudd oppstår når kroppens jernlagre når 10-20 g. Ved høyere nivåer kan det utvikles alvorlige, til og med dødelige komplikasjoner, spesielt hjertesvikt.

Desferrioksamin (DFO, Desferal) er det etablerte og ofte brukte jernchelaterende stoffet, men er dyrt og må gis ved langsom subkutan eller intravenøs infusjon i 8-12 timer daglig i 5-7 dager ukentlig i en dosering på 40-50 mg. /kg kroppsvekt/dag. Dette fører ofte til svikt i etterlevelse av pasienten og derfor til ineffektiv jernkelering. Videre er noen pasienter overfølsomme overfor desferrioksamin og andre lider av toksisitet, f.eks. til ørene eller øynene.

Deferipron (L1; CP20; 1,2 dimetyl-3-hydroksy-pyrid-4-on) er en oralt aktiv jernkelator som er undersøkt i forskjellige kliniske studier siden 1987. Doser på 75 - 100 mg/kg kroppsvekt/dag av L1 har vist seg effektive for å opprettholde stabil jernbalanse (jernutskillelse i urinen på 0,5 mg/kg/dag) og redusere serumferritinnivåer mellom 6% og 25% innen ett år. behandling hos jernbelastede thalassiske pasienter. Det finnes langvarig erfaring med pasienter som har fått deferipron kontinuerlig i mer enn 10 år så langt. Imidlertid er det så langt kun utført få kontrollerte sammenligningsstudier med L1 og DFO for å bekrefte effektiviteten av deferipron.

De viktigste bivirkningene som oppstår under en deferipronbehandling er artropati, gastrointestinale symptomer, hodepine og mild sinkmangel. Disse bivirkningene reverseres vanligvis ved å redusere dosen eller seponere stoffet. Bortsett fra alvorlige leddsymptomer hos få pasienter, har de fleste forsøkspersonene i ulike kliniske studier kunnet fortsette med L1-behandling over lengre tid. Den mest alvorlige og sjeldne komplikasjonen etter L1-administrasjon er agranulocytose eller nøytropeni.

Et nytt behandlingsregime ved å kombinere deferipron med desferrioksamin undersøkes for tiden i mange land. Foreløpige data kan vise at den kombinerte bruken av begge legemidlene er svært aktiv og viser en synergistisk eller til og med additiv effekt (signifikant reduksjon av serumferritin og hepatisk jerninnhold, økt jernutskillelse i urinen). Denne synergismen kan forklares av de to legemidlenes forskjellige aktivitetsmåte. Det kunne påvises at pasienter som ikke var tilstrekkelig chelatert med desferrioksamin eller deferipron, kunne oppnå en negativ jernbalanse med kombinasjonsbehandling av begge legemidlene. Det kombinerte regimet ble generelt godt tolerert, og det er bevis på at den individuelle toksisitetsprofilen til begge legemidlene kan påvirkes positivt av samtidig administrering av L1 og DFO. Den daglige behandlingen med L1-tabletter kombinert med administrering to ganger i uken av parenteralt desferrioksamin er mer pasientvennlig og kan derfor øke pasientens etterlevelse. I tillegg vil dette nye behandlingsregimet redusere de totale terapiutgiftene sammenlignet med de høye Desferal- og materialkostnadene knyttet til parenteral administrering av DFO på 5 til 7 dager per uke.

Resultatene fra de tidligere studiene med deferipron er ofte ikke sammenlignbare, f.eks. laboratorieparametre, toksisiteter og bivirkninger varierer fra studie til studie. Antall pasienter inkludert i de kliniske undersøkelsene var generelt for lavt til å tillate statistisk signifikante evalueringer. Videre er det ingen kontrollert randomisert studie som omfatter et passende antall pasienter for å tillate en sammenligning mellom kombinasjonsarmen og enkeltmiddelkontrollarmene. Denne studieprotokollen tar sikte på å evaluere gjennomførbarheten av kombinasjonsbehandlingen ved å sammenligne effektiviteten og sikkerheten til de kombinerte legemidlene med enkeltmiddelbehandlingen av L1 og DFO hos jernbelastede pasienter med thalassemi eller refraktær anemi i en kontrollert randomisert multisenterstudie.