Indikovaná prevence s omega-3 mastnými kyselinami u dospívajících s „rizikovým duševním stavem“ psychózy

Cíle studie Hlavním cílem je otestovat, zda 1,2 g/den EPA/DHA může zabránit přechodu do první epizody psychózy u 13-25letých ultra-vysoko rizikových jedinců.

Konkrétně navrhujeme prozkoumat:

• Klinické účinky suplementace EPA/DHA jako doplněk standardní terapie u jedinců s „rizikovým duševním stavem“ (ARMS) pro psychózu, jak je definováno kritérii PACE (Yung et al., 1998).
• Metabolismus lipidů v periferní tkáni před/po léčbě 1./analýzou bioaktivního složení lipidů membrán červených krvinek, 2./měřením aktivity fosfolipázy A2 (cPLA2) v séru (enzym odpovědný za štěpení kyseliny arachidonové (AA) a další prekurzory bioaktivních lipidů z glycerofosfolipidů (GPL) a 3./topický niacinový flush test (klinický test kaskády AA-prostaglandin D2).

Pozadí a důkazy, že bioaktivní lipidy jsou u schizofrenie změněny a mohou být ovlivněny suplementací EPA/DHA

Existuje návrh, že včasná intervence u psychózy může být spojena s lepšími výsledky (Norman & Malla, 2001). Intervence v prepsychotické fázi však byla zpochybněna, protože podle současných kritérií se psychotická porucha během 1-2 let rozvine pouze u 20–50 % jedinců klasifikovaných jako prodromální (McGlashan et al., 2001). Léčebná činidla zkoumaná v prepsychotické fázi schizofrenie a jiných psychotických poruch by proto neměla mít závažné vedlejší účinky. Tento návrh zavádí EPA/DHA, dvě omega-3 esenciální mastné kyseliny (EFA), jako prospěšné a možné preventivní terapeutické činidlo u mladých lidí s ultra vysokým rizikem rozvoje psychotické poruchy.

Bioaktivní lipidy a jejich role v mozku Bioaktivní lipidy jsou molekuly, které mají intracelulární i mezibuněčné role, včetně zprostředkování, modulace a kontroly neurobiologických procesů, jako je aktivita iontových kanálů a receptorů, uvolňování neurotransmiterů, synaptická plasticita, dráhy druhého posla a neuronální genovou expresi (Agranoff et al., 1998). Důraz byl kladen na AA a její metabolity, souhrnně známé jako eikosanoidy. Hlavní část lipidů v mozku sestává z bioaktivních lipidů, jako je AA a její metabolity, také označované jako EFA, které jsou vázány hlavně na GPL. Bioaktivní lipidy jsou uvolňovány přímými a nepřímými enzymatickými cestami (např. fosfolipázami) z membránové GPL. AA je prekurzorem prostaglandinů, tromboxanů, leukotrienů (5-HpETE) a prostacyklinů. Studie na zvířatech a předběžné studie u lidí prokázaly souvislost mezi bioaktivním metabolismem lipidů, chováním a kognicí (Zimmer et al., 2000).

Snížené membránové EFA u schizofrenie Abnormální membránový GPL EFA metabolismus pravděpodobně přispívá k etiopatofyziologii schizofrenie. Nedávný přehled 15 publikovaných studií potvrdil depleci bioaktivních lipidů v buněčných membránách pacientů se schizofrenií (Fenton et al., 2000). Nejkonzistentnějším zjištěním bylo snížení AA a jejích prekurzorů, které bylo nezávislé na léčbě drogami (Yao et al., 1996). Snížení AA a jejích prekurzorů bylo také nalezeno v post mortem mozcích pacientů se schizofrenií ve srovnání s normálními kontrolními mozky [Yao et al., 2000]. Yao a van Kammen (1996) navrhli, že defektní vychytávání AA do membránové GPL je možným etiopatologickým mechanismem u schizofrenie, zatímco Peet et al. (1996), kteří uvedli další nárůst produktů peroxidace EFA, navrhli, že došlo ke zvýšenému rozpadu membránových GPL.

Khan a kol. (2002) popsali hladiny EFA membrány erytrocytů a hladiny plazmatických lipidových peroxidů, produktů poškozených EFA, u pacientů dosud neléčených během +/-4,5 dne od začátku psychózy. Hladiny esenciálních mastných kyselin, zejména AA a kyseliny dokosahexaenové (DHA) byly významně nižší u pacientů dosud neléčených na počátku psychózy ve srovnání s odpovídajícími normálními kontrolami. Tyto nižší hladiny EFA byly spojeny s významně vyššími hladinami lipidových peroxidů u pacientů. Hladiny AA a DHA byly také nižší a peroxidy lipidů vyšší u chronicky medikovaných pacientů než u normálních kontrol. Je zajímavé, že v souvislosti s tímto návrhem byly hladiny EFA vyšší u pacientů s chronickou medikací než u pacientů po první epizodě, kteří nebyli léčeni léky. Khan a kol. dospěli k závěru, že tato zjištění mohou naznačovat, že AA a DHA dolní membrány s největší pravděpodobností předcházejí onemocnění a pravděpodobně přispívají k nástupu onemocnění. Údaje o peroxidaci lipidů naznačují, že možný zvýšený oxidační stres může být jedním z mechanismů snížení membránových EFA. Zjištění také naznačují, že suplementace esenciálních mastných kyselin a/nebo antioxidantů může poskytnout účinnou léčbu časné psychózy. Tento názor podporují Horrobin et al. (2002), kteří prokázali, že zvýšení hladiny AA v červených krvinkách bylo výsledkem léčby optimálními hladinami EPA a že klinické zlepšení vysoce významně pozitivně korelovalo se zvýšením hladiny AA v membráně červených krvinek u jedinců se schizofrenií.

Studie léčby schizofrenie Tři randomizované kontrolované studie léčby prováděné po dobu 12 týdnů zjistily, že 2g/den EPA je významně účinnější než placebo při snižování psychopatologických symptomů u jedinců se schizofrenií (Peet et al., 2001; Emsley et al., 2002). Zlepšení symptomů v těchto studiích bylo jak klinicky relevantní, tak statisticky významné. Průzkumná studie účinků EPA s rozsahem dávek u jedinců se schizofrenií, kteří pociťovali přetrvávající symptomy, zjistila, že 2 g EPA/den je významně účinnější při snižování skóre symptomů na psychiatrických hodnotících škálách než 1g a 4g EPA/den (Peet et al., 2002 ).

Na druhé straně Fenton a spol. (2002) zkoumali augmentaci neuroleptik 3 g/den EPA na symptomy a kognici u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou a uvedli negativní nález. Pacienti ve studii Fenton et al.s však byli nemocní po dvě desetiletí a měli značné symptomy, a to i přes léčbu novějšími neuroleptiky, včetně klozapinu. Pacienti, u kterých se v jiných studiích popisovalo, že mají prospěch z EPA, byli mladší a měli kratší dobu onemocnění.

Je třeba zdůraznit, že ve všech studiích léčby EPA nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky související s léčbou nebo nepříznivé biochemické nebo hematologické účinky. Ukázalo se, že podávání EPA pacientům se schizofrenií jako doplňková terapie je bezpečné. EPA sama o sobě nezpůsobovala jiné vedlejší účinky než mírné gastrointestinální symptomy, ani nezvýšila vedlejší účinky existujících léků. Pacienti považovali EPA za vysoce tolerovatelnou. Podíl pacientů, kteří dokončili 12 týdnů (89 %), je ve srovnání s průměrnou mírou vysazení 54 % ve skupinách s novými neuroleptiky a 67 % ve skupinách s placebem ve studiích v databázi FDA (Peet et al., 2002). Přijetí látky, která se běžně vyskytuje v lidském těle bez významných vedlejších účinků, s potencí potenciálně podobnou antipsychotickým lékům v rané fázi psychotických poruch, by mohlo přispět ke zkrácení doby trvání neléčené psychózy a ke zvýšení kompliance.