Indizierte Prävention mit Omega-3-Fettsäuren bei Jugendlichen mit „Gefährdungszustand“ für Psychosen

Ziele der Studie Das Hauptziel besteht darin, zu testen, ob 1,2 g/Tag EPA/DHA den Übergang zu einer Psychose der ersten Episode bei 13- bis 25-jährigen Personen mit extrem hohem Risiko verhindern können.

Konkret schlagen wir vor zu untersuchen:

• Die klinischen Wirkungen einer EPA/DHA-Ergänzung als Ergänzung zur Standardtherapie bei Personen mit „At-Risk Mental State“ (ARMS) für Psychosen, wie durch die PACE-Kriterien definiert (Yung et al., 1998).
• Lipidstoffwechsel im peripheren Gewebe vor/nach der Behandlung durch 1./Analyse der bioaktiven Lipidzusammensetzung der Membranen roter Blutkörperchen, 2./Messung der Phospholipase A2 (cPLA2)-Aktivität im Serum (das für die Spaltung von Arachidonsäure (AA) verantwortliche Enzym und andere Vorläufer bioaktiver Lipide aus Glycerophospholipiden (GPL) und 3./der topische Niacin-Flush-Test (ein klinischer Test der AA-Prostaglandin-D2-Kaskade).

Hintergrund und Beweise dafür, dass bioaktive Lipide bei Schizophrenie verändert sind und durch EPA/DHA-Supplementierung beeinflusst werden können

Es gibt Hinweise darauf, dass eine frühzeitige Intervention bei Psychosen mit besseren Ergebnissen verbunden sein könnte (Norman & Malla, 2001). Eine Intervention in der präpsychotischen Phase wurde jedoch in Frage gestellt, da nach aktuellen Kriterien nur 20-50 % der als prodromal eingestuften Personen innerhalb von 1-2 Jahren eine psychotische Störung entwickeln (McGlashan et al., 2001). Behandlungsmittel, die in der präpsychotischen Phase von Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen untersucht werden, sollten daher keine größeren Nebenwirkungen haben. Dieser Vorschlag führt EPA/DHA, zwei essentielle Omega-3-Fettsäuren (EFA), als nützliches und mögliches vorbeugendes therapeutisches Mittel bei jungen Menschen mit einem extrem hohen Risiko für die Entwicklung einer psychotischen Störung ein.

Bioaktive Lipide und ihre Rolle im Gehirn Bioaktive Lipide sind Moleküle, die sowohl intra- als auch interzelluläre Funktionen haben, einschließlich Mediation, Modulation und Kontrolle von neurobiologischen Prozessen, wie Ionenkanal- und Rezeptoraktivität, Neurotransmitterfreisetzung, synaptische Plastizität, Second-Messenger-Wege und neuronale Genexpression (Agranoff et al., 1998). Der Schwerpunkt wurde auf AA und seine Metaboliten gelegt, die gemeinsam als Eicosanoide bekannt sind. Ein Großteil der Lipide im Gehirn besteht aus bioaktiven Lipiden wie AA und seinen Metaboliten, auch als EFA bezeichnet, die hauptsächlich an GPL gebunden sind. Bioaktive Lipide werden über direkte und indirekte enzymatische Wege (z. B. Phospholipasen) aus Membran-GPL freigesetzt. AA ist eine Vorstufe von Prostaglandinen, Thromboxanen, Leukotrienen (5-HpETE) und Prostacyclinen. Tierversuche und Vorstudien am Menschen haben einen Zusammenhang zwischen bioaktivem Lipidstoffwechsel, Verhalten und Kognition gezeigt (Zimmer et al., 2000).

Reduzierte Membran-EFA bei Schizophrenie Es wurde vermutet, dass ein abnormaler Membran-EFA-Metabolismus von GPL zur Ätiopathophysiologie der Schizophrenie beiträgt. Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung von 15 veröffentlichten Studien bestätigte einen Mangel an bioaktiven Lipiden in Zellmembranen von Patienten mit Schizophrenie (Fenton et al., 2000). Die konsistentesten Ergebnisse waren Reduktionen von AA und seinen Vorläufern, und diese waren unabhängig von der medikamentösen Behandlung (Yao et al., 1996). Reduktionen von AA und seinen Vorläufern wurden auch in Post-Mortem-Gehirnen von Patienten mit Schizophrenie im Vergleich zu normalen Kontrollgehirnen gefunden [Yao et al., 2000]. Yao und van Kammen (1996) schlugen vor, dass eine fehlerhafte Aufnahme von AA in Membran-GPL ein möglicher ätiopathologischer Mechanismus bei Schizophrenie sei, wohingegen Peet et al. (1996), die einen zusätzlichen Anstieg von EFA-Peroxidationsprodukten berichteten, schlugen vor, dass es einen erhöhten Abbau von Membran-GPL gab.

Khanet al. (2002) berichteten über EFA-Spiegel in der Erythrozytenmembran und Spiegel von Plasma-Lipidperoxiden, Produkten beschädigter EFAs, bei arzneimittelnaiven Patienten innerhalb von +/- 4,5 Tagen nach Beginn der Psychose. Die EFA-Spiegel, insbesondere AA und Docosahexaensäure (DHA), waren bei drogennaiven Patienten zu Beginn der Psychose im Vergleich zu entsprechenden normalen Kontrollen signifikant niedriger. Diese niedrigeren EFA-Spiegel waren bei den Patienten mit signifikant höheren Lipidperoxidspiegeln verbunden. Die AA- und DHA-Spiegel waren ebenfalls niedriger und die Lipidperoxide höher bei chronisch behandelten Patienten als bei normalen Kontrollen. Interessanterweise waren im Zusammenhang mit diesem Vorschlag die EFA-Spiegel bei chronisch behandelten Patienten höher als bei arzneimittelnaiven Patienten der ersten Episode. Khanet al. kamen zu dem Schluss, dass diese Befunde darauf hindeuten könnten, dass AA und DHA der unteren Membran höchstwahrscheinlich der Krankheit vorausgehen und wahrscheinlich zum Ausbruch der Krankheit beitragen. Die Daten zur Lipidperoxidation deuten darauf hin, dass ein möglicher erhöhter oxidativer Stress einer der Mechanismen von reduzierten Membran-EFAs sein könnte. Die Ergebnisse implizieren auch, dass die Supplementierung von EFAs und/oder Antioxidantien wirksame Behandlungen für frühe Psychosen bieten könnte. Diese Ansicht wird von Horrobin et al. (2002), die zeigten, dass ein Anstieg der AA-Spiegel der roten Blutkörperchen aus der Behandlung mit den optimalen EPA-Spiegeln resultierte und dass die klinische Verbesserung hochsignifikant positiv mit dem Anstieg der AA der roten Blutkörperchen bei Personen mit Schizophrenie korrelierte.

Behandlungsstudien bei Schizophrenie Drei randomisierte kontrollierte Behandlungsstudien, die über 12 Wochen durchgeführt wurden, ergaben, dass 2 g/Tag EPA bei der Verringerung psychopathologischer Symptome bei Personen mit Schizophrenie signifikant wirksamer als Placebo waren (Peet et al., 2001; Emsley et al., 2002). Die Symptomverbesserungen in diesen Studien waren sowohl klinisch relevant als auch statistisch signifikant. Eine explorative Dosisbereichsstudie über die Wirkungen von EPA bei Personen mit Schizophrenie, die anhaltende Symptome hatten, ergab, dass 2 g EPA/Tag signifikant wirksamer bei der Reduzierung der Symptomwerte auf psychiatrischen Bewertungsskalen waren als 1 g und 4 g EPA/Tag (Peet et al., 2002 ).

Andererseits haben Fenton et al. (2002) untersuchten die Augmentation von Neuroleptika mit 3 g/Tag EPA auf Symptome und Kognition bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen und berichteten einen negativen Befund. Die Patienten in der Studie von Fenton et al. waren jedoch seit zwei Jahrzehnten krank und hatten erhebliche Symptome, trotz Behandlung mit neueren Neuroleptika, einschließlich Clozapin. Die Patienten, die in den anderen Studien als von EPA profitierend beschrieben wurden, waren jünger und hatten eine kürzere Krankheitsdauer.

Es muss betont werden, dass in allen EPA-Behandlungsstudien keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen oder nachteilige biochemische oder hämatologische Wirkungen beobachtet wurden. Die Verabreichung von EPA an schizophrene Patienten als Zusatztherapie erwies sich als sicher. EPA verursachte selbst keine anderen Nebenwirkungen als leichte Magen-Darm-Symptome, noch verstärkte es die Nebenwirkungen bestehender Arzneimittel. Die Patienten fanden EPA sehr gut verträglich. Der Anteil der Patienten, die 12 Wochen abgeschlossen haben (89 %), schneidet im Vergleich zu den mittleren Entzugsraten von 54 % in den Gruppen mit neuartigen Neuroleptika und 67 % in den Placebogruppen in Studien in der FDA-Datenbank (Peet et al., 2002) günstig ab. Die Akzeptanz einer Substanz, die normalerweise ohne nennenswerte Nebenwirkungen im menschlichen Körper vorkommt, mit potenziell ähnlicher Potenz wie Antipsychotika in der Frühphase psychotischer Störungen, könnte dazu beitragen, die Dauer unbehandelter Psychosen zu verkürzen und die Compliance zu erhöhen.