Geïndiceerde preventie met omega-3-vetzuren bij adolescenten met 'at-risk-mental-state' voor psychose

Doelen van de studie Het belangrijkste doel is om te testen of 1,2 g/dag EPA/DHA de overgang naar een eerste psychose kan voorkomen bij 13-25-jarige personen met een ultrahoog risico.

Concreet stellen we voor om te onderzoeken:

• De klinische effecten van EPA/DHA-suppletie als aanvulling op standaardtherapie bij personen met 'At-Risk Mental State' (ARMS) voor psychose zoals gedefinieerd door de PACE-criteria (Yung et al., 1998).
• Lipidenmetabolisme in perifere weefsels voor/na behandeling door 1./analyse van bioactieve lipidesamenstelling van rode bloedcelmembranen, 2./meting van fosfolipase A2 (cPLA2) activiteit in serum (het enzym dat verantwoordelijk is voor de splitsing van arachidonzuur (AA) en andere voorlopers van bioactieve lipiden uit glycerofosfolipiden (GPL) en 3./de topische niacine-flushtest (een klinische test van de AA-prostaglandine D2-cascade).

Achtergrond en bewijs dat bioactieve lipiden veranderen bij schizofrenie en beïnvloed kunnen worden door EPA/DHA-suppletie

Er wordt gesuggereerd dat vroege interventie bij psychose geassocieerd zou kunnen zijn met betere resultaten (Norman & Malla, 2001). Interventie in de prepsychotische fase is echter in twijfel getrokken, aangezien volgens de huidige criteria slechts 20-50% van de personen die als prodromaal zijn geclassificeerd binnen een periode van 1-2 jaar een psychotische stoornis ontwikkelen (McGlashan et al., 2001). Behandelmiddelen die zijn onderzocht in de prepsychotische fase van schizofrenie en andere psychotische stoornissen zouden daarom geen grote bijwerkingen moeten hebben. Dit voorstel introduceert EPA/DHA, twee omega-3 essentiële vetzuren (EFA), als een gunstig en mogelijk preventief therapeutisch middel bij jongeren met een zeer hoog risico op het ontwikkelen van een psychotische stoornis.

Bioactieve lipiden en hun rol in de hersenen Bioactieve lipiden zijn moleculen die zowel intra- als intercellulaire rollen hebben, waaronder bemiddeling, modulatie en controle van neurobiologische processen, zoals ionkanaal- en receptoractiviteit, afgifte van neurotransmitters, synaptische plasticiteit, secundaire boodschapperroutes en neuronale genexpressie (Agranoff et al., 1998). De nadruk is gelegd op AA en zijn metabolieten, gezamenlijk bekend als eicosanoïden. Een groot deel van de lipiden in de hersenen bestaat uit bioactieve lipiden zoals AA en zijn metabolieten, ook wel EFA genoemd, die voornamelijk gebonden zijn aan GPL. Bioactieve lipiden worden vrijgegeven via directe en indirecte enzymatische routes (bijvoorbeeld fosfolipases) van membraan-GPL. AA is een voorloper van prostaglandinen, tromboxanen, leukotriënen (5-HpETE) en prostacyclines. Dierstudies en voorbereidende studies bij mensen hebben een verband aangetoond tussen bioactief vetmetabolisme, gedrag en cognitie (Zimmer et al., 2000).

Verminderde membraan-EFA bij schizofrenie Er is gesuggereerd dat een abnormaal membraan-GPL-EFA-metabolisme bijdraagt ​​aan de etiopathofysiologie van schizofrenie. Een recent overzicht van 15 gepubliceerde onderzoeken bevestigde een uitputting van bioactieve lipiden in celmembranen van patiënten met schizofrenie (Fenton et al., 2000). De meest consistente bevindingen waren verminderingen van AA en zijn voorlopers, en deze waren onafhankelijk van medicamenteuze behandeling (Yao et al., 1996). Verlagingen van AA en zijn voorlopers zijn ook gevonden in post-mortemhersenen van patiënten met schizofrenie, vergeleken met normale controlehersenen [Yao et al., 2000]. Yao en van Kammen (1996) suggereerden dat gebrekkige opname van AA in membraan-GPL een mogelijk aetiopathologisch mechanisme was bij schizofrenie, terwijl Peet et al. (1996), die een extra toename van EFA-peroxidatieproducten rapporteerden, suggereerden dat er een verhoogde afbraak van membraan-GPL was.

Khan et al. (2002) rapporteerden EFA-waarden in het erytrocytenmembraan en niveaus van plasmalipideperoxiden, producten van beschadigde EFA's, bij medicatie-naïeve patiënten binnen +/- 4,5 dagen na het begin van de psychose. De niveaus van EFA's, met name AA en docosahexaeenzuur (DHA) waren significant lager bij medicijnnaïeve patiënten bij het begin van psychose in vergelijking met gematchte normale controles. Deze lagere EFA-waarden waren geassocieerd met significant hogere niveaus van lipideperoxiden bij patiënten. De niveaus van AA en DHA waren ook lager en de lipideperoxiden hoger bij chronisch gemedicineerde patiënten dan bij normale controles. Interessant in verband met dit voorstel, was dat de EFA-waarden hoger waren bij chronisch medicamenteuze patiënten dan bij niet eerder behandelde patiënten met een eerste episode. Khan et al. concludeerde dat deze bevindingen erop zouden kunnen wijzen dat AA en DHA in het onderste membraan hoogstwaarschijnlijk dateren van vóór de ziekte en waarschijnlijk bijdragen aan het ontstaan ​​van ziekte. De gegevens over lipideperoxidatie suggereren dat mogelijk verhoogde oxidatieve stress een van de mechanismen kan zijn van verminderde membraan-EFA's. De bevindingen impliceren ook dat suppletie van EFA's en/of antioxidanten effectieve behandelingen kan bieden voor vroege psychose. Deze mening wordt ondersteund door Horrobin et al. (2002) die aantoonden dat een toename van de AA-waarden in rode bloedcellen het gevolg was van behandeling met de optimale niveaus van EPA en dat klinische verbetering zeer significant positief gecorreleerd was met stijgingen van de AA-waarden in het erytrocytenmembraan bij personen met schizofrenie.

Behandelingsstudies bij schizofrenie Drie gerandomiseerde gecontroleerde behandelingsstudies die gedurende 12 weken werden uitgevoerd, toonden aan dat 2 g/dag EPA significant effectiever was dan placebo bij het verminderen van psychopathologische symptomen bij personen met schizofrenie (Peet et al., 2001; Emsley et al., 2002). Symptoomverbeteringen in die onderzoeken waren zowel klinisch relevant als statistisch significant. Een verkennend onderzoek naar de effecten van EPA bij personen met schizofrenie die aanhoudende symptomen ervoeren, toonde aan dat 2 g EPA/dag significant effectiever was in het verminderen van symptoomscores op psychiatrische beoordelingsschalen dan 1 g en 4 g EPA/dag (Peet et al., 2002). ).

Aan de andere kant, Fenton et al. (2002) onderzocht augmentatie van neuroleptica met 3 g/dag EPA op symptomen en cognitie bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis en rapporteerde een negatieve bevinding. De patiënten in het onderzoek van Fenton et al. waren echter al twee decennia ziek en vertoonden substantiële symptomen, ondanks behandeling met nieuwere neuroleptica, waaronder clozapine. De patiënten waarvan in de andere onderzoeken werd beschreven dat ze baat hadden bij EPA, waren jonger en hadden een kortere ziekteduur.

Benadrukt moet worden dat in alle EPA-behandelingsonderzoeken geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen of ongunstige biochemische of hematologische effecten zijn waargenomen. EPA bleek veilig toe te dienen aan schizofrene patiënten als aanvullende therapie. EPA veroorzaakte op zichzelf geen andere bijwerkingen dan milde gastro-intestinale symptomen, noch versterkte het de bijwerkingen van bestaande medicijnen. Patiënten vonden EPA zeer verdraagbaar. Het percentage patiënten dat de 12 weken voltooide (89%) steekt gunstig af bij de gemiddelde stopzettingspercentages van 54% in de nieuwe neurolepticagroepen en 67% in de placebogroepen in onderzoeken in de FDA-database (Peet et al., 2002). Acceptatie van een stof die normaal in het menselijk lichaam wordt aangetroffen zonder significante bijwerkingen, met een potentie die vergelijkbaar is met de antipsychotica in de vroege fase van psychotische stoornissen, zou kunnen bijdragen aan het verkorten van de duur van onbehandelde psychose en het verhogen van de therapietrouw.