Prevención Indicada con Ácidos Grasos Omega-3 en Adolescentes con 'Estado Mental de Riesgo' para Psicosis

Objetivos del estudio El objetivo principal es probar si 1,2 g/día de EPA/DHA pueden prevenir la transición a un primer episodio de psicosis en individuos de 13 a 25 años de edad con un riesgo muy alto.

En concreto nos proponemos investigar:

• Los efectos clínicos de la suplementación con EPA/DHA como complemento de la terapia estándar en personas con 'estado mental de riesgo' (ARMS) para la psicosis según lo definido por los criterios PACE (Yung et al., 1998).
• Metabolismo de lípidos en tejidos periféricos antes y después del tratamiento 1./ analizando la composición de lípidos bioactivos de las membranas de los glóbulos rojos, 2./ midiendo la actividad de la fosfolipasa A2 (cPLA2) en suero (la enzima responsable de la escisión del ácido araquidónico (AA) y otros precursores de lípidos bioactivos de glicerofosfolípidos (GPL) y 3./la prueba de enjuague con niacina tópica (una prueba clínica de la cascada de AA-prostaglandina D2).

Antecedentes y evidencia de que los lípidos bioactivos están alterados en la esquizofrenia y pueden verse influenciados por la suplementación con EPA/DHA

Hay sugerencias de que la intervención temprana en psicosis podría estar asociada con mejores resultados (Norman & Malla, 2001). Sin embargo, se ha cuestionado la intervención en la fase prepsicótica ya que, utilizando los criterios actuales, solo el 20-50% de los individuos clasificados como prodrómicos desarrollan un trastorno psicótico en un período de 1-2 años (McGlashan et al., 2001). Los agentes de tratamiento investigados en la fase prepsicótica de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos no deberían, por lo tanto, tener efectos secundarios importantes. Esta propuesta presenta EPA/DHA, dos ácidos grasos esenciales (AGE) omega-3, como un posible agente terapéutico preventivo y beneficioso en jóvenes con riesgo ultra alto de desarrollar un trastorno psicótico.

Los lípidos bioactivos y su función en el cerebro Los lípidos bioactivos son moléculas que tienen funciones tanto intracelulares como intercelulares, incluida la mediación, modulación y control de procesos neurobiológicos, como la actividad de los canales iónicos y los receptores, la liberación de neurotransmisores, la plasticidad sináptica, las vías de segundos mensajeros y las neuronas. expresión génica (Agranoff et al., 1998). Se ha hecho hincapié en el AA y sus metabolitos, conocidos colectivamente como eicosanoides. Una proporción importante de los lípidos en el cerebro consiste en lípidos bioactivos como AA y sus metabolitos, también denominados EFA, que se unen principalmente a GPL. Los lípidos bioactivos se liberan a través de vías enzimáticas directas e indirectas (por ejemplo, fosfolipasas) desde la membrana GPL. El AA es un precursor de prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos (5-HpETE) y prostaciclinas. Estudios en animales y estudios preliminares en humanos han mostrado una asociación entre el metabolismo de los lípidos bioactivos, el comportamiento y la cognición (Zimmer et al., 2000).

Reducción de EFA de membrana en la esquizofrenia Se ha sugerido que el metabolismo anómalo de GPL EFA de membrana contribuye a la etiopatogenia de la esquizofrenia. Una revisión reciente de 15 estudios publicados confirmó un agotamiento de lípidos bioactivos en las membranas celulares de pacientes con esquizofrenia (Fenton et al., 2000). Los hallazgos más consistentes fueron reducciones en AA y sus precursores, y estos fueron independientes del tratamiento farmacológico (Yao et al., 1996). También se han encontrado reducciones en AA y sus precursores en cerebros post mortem de pacientes con esquizofrenia, en relación con cerebros de control normales [Yao et al., 2000]. Yao y van Kammen (1996) sugirieron que la captación defectuosa de AA en la membrana GPL era un posible mecanismo etiopatológico en la esquizofrenia, mientras que Peet et al. (1996), quienes informaron un aumento adicional de los productos de peroxidación de EFA, sugirieron que había una mayor descomposición de GPL de membrana.

Khan et al. (2002) informaron sobre los niveles de EFA en la membrana de los eritrocitos y los niveles de peróxidos de lípidos en plasma, productos de los EFA dañados, en pacientes sin tratamiento previo con fármacos dentro de +/-4,5 días del inicio de la psicosis. Los niveles de ácidos grasos esenciales, en particular AA y ácido docosahexaenoico (DHA), fueron significativamente más bajos en los pacientes sin tratamiento previo al inicio de la psicosis en comparación con los controles normales emparejados. Estos niveles más bajos de EFA se asociaron con niveles significativamente más altos de peróxidos de lípidos en los pacientes. Los niveles de AA y DHA también fueron más bajos y los peróxidos de lípidos más altos en pacientes medicados crónicamente que en los controles normales. Curiosamente, en el contexto de esta propuesta, los niveles de EFA fueron más altos en pacientes medicados crónicamente que en pacientes con un primer episodio sin tratamiento previo. Khan et al. concluyó que estos hallazgos podrían indicar que el AA y el DHA de la membrana inferior muy probablemente son anteriores a la enfermedad y probablemente contribuyan a su aparición. Los datos de peroxidación de lípidos sugieren que el posible aumento del estrés oxidativo puede ser uno de los mecanismos de reducción de los ácidos grasos esenciales de membrana. Los hallazgos también implican que la suplementación con ácidos grasos esenciales y/o antioxidantes podría brindar tratamientos efectivos para la psicosis temprana. Esta opinión es apoyada por Horrobin et al. (2002) quienes demostraron que el aumento en los niveles de AA en los glóbulos rojos resultó del tratamiento con los niveles óptimos de EPA y que la mejoría clínica se correlacionó positivamente de forma muy significativa con aumentos en los AA de la membrana de los glóbulos rojos en individuos con esquizofrenia.

Estudios de tratamiento en esquizofrenia Tres estudios de tratamiento controlados aleatorios realizados durante 12 semanas encontraron que 2 g/día de EPA significativamente más eficaz que el placebo para reducir los síntomas psicopatológicos en personas con esquizofrenia (Peet et al., 2001; Emsley et al., 2002). Las mejoras de los síntomas en esos estudios fueron tanto clínicamente relevantes como estadísticamente significativas. Un estudio exploratorio de rango de dosis de los efectos de EPA en personas con esquizofrenia que experimentaron síntomas persistentes encontró que 2 g de EPA/día significativamente más eficaz para reducir las puntuaciones de los síntomas en las escalas de calificación psiquiátrica que 1 g y 4 g de EPA/día (Peet et al., 2002). ).

Por otro lado, Fenton et al. (2002) investigaron el aumento de neurolépticos con 3 g/día de EPA sobre los síntomas y la cognición en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo e informaron un resultado negativo. Sin embargo, los pacientes del estudio de Fenton et al. habían estado enfermos durante dos décadas y tenían síntomas importantes, a pesar del tratamiento con neurolépticos más nuevos, incluida la clozapina. Los pacientes descritos como beneficiarios de EPA en los otros estudios eran más jóvenes y tenían una duración más corta de la enfermedad.

Debe enfatizarse que en todos los estudios de tratamiento de la EPA, no se observaron efectos secundarios relacionados con el tratamiento ni efectos bioquímicos o hematológicos adversos. EPA demostró ser seguro para administrar a pacientes esquizofrénicos como terapia adjunta. EPA no causó efectos secundarios aparte de los síntomas gastrointestinales leves por sí mismo, ni mejoró los efectos secundarios de los medicamentos existentes. Los pacientes encontraron EPA altamente tolerable. La proporción de pacientes que completaron las 12 semanas (89 %) se compara favorablemente con las tasas medias de retiro del 54 % en los grupos de nuevos neurolépticos y del 67 % en los grupos de placebo en los ensayos de la base de datos de la FDA (Peet et al., 2002). La aceptación de una sustancia que normalmente se encuentra en el cuerpo humano sin efectos secundarios significativos, con una potencia potencialmente similar a los fármacos antipsicóticos en la fase temprana de los trastornos psicóticos, podría contribuir a reducir la duración de la psicosis no tratada y aumentar el cumplimiento.