Indisert forebygging med omega-3-fettsyrer hos ungdom med "Risiko-psykisk tilstand" for psykose

Mål med studien Hovedmålet er å teste om 1,2 g/dag EPA/DHA kan forhindre overgang til første-episode psykose hos 13-25 år gamle ultrahøyrisiko individer.

Spesielt foreslår vi å undersøke:

• De kliniske effektene av EPA/DHA-tilskudd som et tillegg til standardterapi hos personer med 'At-Risk Mental State' (ARMS) for psykose som definert av PACE-kriteriene (Yung et al., 1998).
• Lipidmetabolisme i perifert vev før/etter behandling ved 1./analyse av bioaktiv lipidsammensetning av røde blodcellemembraner, 2./måling av fosfolipase A2 (cPLA2) aktivitet i serum (enzymet som er ansvarlig for spaltning av arakidonsyre (AA) og andre forløpere av bioaktive lipider fra glycerofosfolipider (GPL) og 3./den topiske niacin flush-testen (en klinisk test av AA-prostaglandin D2-kaskaden).

Bakgrunn og bevis for at bioaktive lipider endres ved schizofreni og kan påvirkes av EPA/DHA-tilskudd

Det er antydning om at tidlig intervensjon i psykose kan være assosiert med bedre resultater (Norman & Malla, 2001). Intervensjon i den pre-psykotiske fasen har imidlertid blitt stilt spørsmål ved, ettersom, ved bruk av gjeldende kriterier, kun 20-50 % av individer klassifisert som prodromal utvikler en psykotisk lidelse i løpet av en 1-2 års periode (McGlashan et al., 2001). Behandlingsmidler undersøkt i den pre-psykotiske fasen av schizofreni og andre psykotiske lidelser bør derfor ikke ha store bivirkninger. Dette forslaget introduserer EPA/DHA, to omega-3 essensielle fettsyrer (EFA), som et gunstig og mulig forebyggende terapeutisk middel hos unge mennesker med høy risiko for å utvikle en psykotisk lidelse.

Bioaktive lipider og deres rolle i hjernen Bioaktive lipider er molekyler som har både intra- og intercellulære roller, inkludert mediering, modulering og kontroll av nevrobiologiske prosesser, som ionekanal og reseptoraktivitet, nevrotransmitterfrigjøring, synaptisk plastisitet, andre budbringerveier og nevronal. genuttrykk (Agranoff et al., 1998). Det har blitt lagt vekt på AA og dets metabolitter, kjent samlet som eikosanoider. En stor andel av lipider i hjernen består av bioaktive lipider som AA og dets metabolitter, også referert til som EFA, som hovedsakelig er bundet til GPL. Bioaktive lipider frigjøres gjennom direkte og indirekte enzymatiske veier (f.eks. fosfolipaser) fra membran GPL. AA er en forløper for prostaglandiner, tromboksaner, leukotriener (5-HpETE) og prostacykliner. Dyrestudier og foreløpige studier på mennesker har vist en sammenheng mellom bioaktiv lipidmetabolisme, atferd og kognisjon (Zimmer et al., 2000).

Redusert membran-EFA ved schizofreni Unormal membran-GPL EFA-metabolisme har blitt foreslått å bidra til etiopatofysiologien til schizofreni. En nylig gjennomgang av 15 publiserte studier bekreftet en utarming av bioaktive lipider i cellemembraner hos pasienter med schizofreni (Fenton et al., 2000). De mest konsistente funnene var reduksjoner i AA og dets forløpere, og disse var uavhengige av medikamentell behandling (Yao et al., 1996). Reduksjoner i AA og dets forløpere er også funnet i post mortem hjerner til pasienter med schizofreni, i forhold til normale kontrollhjerner [Yao et al., 2000]. Yao og van Kammen (1996) antydet at defekt opptak av AA i membran GPL var en mulig etiopatologisk mekanisme ved schizofreni, mens Peet et al. (1996), som rapporterte en ytterligere økning av EFA-peroksidasjonsprodukter, antydet at det var økt nedbrytning av membran-GPL.

Khan et al. (2002) rapporterte om erytrocyttmembran-EFA-nivåer og nivåer av plasmalipidperoksider, produkter av skadede EFAer, hos medikamentnaive pasienter innen +/- 4,5 dager etter psykosestart. Nivåene av EFA, spesielt AA og dokosaheksaensyre (DHA) var signifikant lavere hos medikamentnaive pasienter ved begynnelsen av psykose sammenlignet med matchede normale kontroller. Disse lavere EFA-nivåene var assosiert med signifikant høyere nivåer av lipidperoksider hos pasienter. Nivåene av AA og DHA var også lavere og lipidperoksider høyere hos kroniske medisinerte pasienter enn normale kontroller. Interessant nok i sammenheng med dette forslaget var EFA-nivåene høyere hos kroniske medisinerte pasienter enn medikamentnaive førsteepisodepasienter. Khan et al. konkluderte med at disse funnene kunne indikere at nedre membran AA og DHA mest sannsynlig går før sykdommen og sannsynligvis bidrar til sykdomsutbruddet. Lipidperoksidasjonsdataene antyder at mulig økt oksidativt stress kan være en av mekanismene for reduserte membran-EFAer. Funnene antyder også at tilskudd av EFA og/eller antioksidanter kan gi effektive behandlinger for tidlig psykose. Dette synet støttes av Horrobin et al. (2002) som viste at økning i AA-nivåer av røde blodlegemer var et resultat av behandling med de optimale nivåene av EPA, og at klinisk forbedring var svært signifikant positivt korrelert med økninger i AA-nivåer av røde blodlegemer hos personer med schizofreni.

Behandlingsstudier ved schizofreni Tre randomiserte kontrollerte behandlingsstudier utført over 12 uker fant 2g/dag EPA signifikant mer effektivt enn placebo for å redusere psykopatologiske symptomer hos personer med schizofreni (Peet et al., 2001; Emsley et al., 2002). Symptomforbedringer i disse studiene var både klinisk relevante og statistisk signifikante. En utforskende studie av doser av effekten av EPA hos personer med schizofreni som opplevde vedvarende symptomer fant 2 g EPA/dag betydelig mer effektivt for å redusere symptomskåre på psykiatriske vurderingsskalaer enn 1g og 4g EPA/dag (Peet et al., 2002) ).

På den annen side, Fenton et al. (2002) undersøkte forsterkning av neuroleptika med 3 g/dag EPA på symptomer og kognisjon hos pasienter med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse og rapporterte et negativt funn. Pasientene i Fenton et al.s' studie hadde imidlertid vært syke i to tiår og hatt betydelige symptomer, til tross for behandling med nyere nevroleptika, inkludert klozapin. Pasientene som ble beskrevet som å ha nytte av EPA i de andre studiene var yngre og hadde kortere sykdomsvarighet.

Det må understrekes at det i alle EPA-behandlingsstudier ikke er observert behandlingsrelaterte bivirkninger eller uheldige biokjemiske eller hematologiske effekter. EPA viste seg å være trygt å administrere til schizofrene pasienter som en tilleggsterapi. EPA forårsaket ikke andre bivirkninger enn milde gastrointestinale symptomer i seg selv, og det forsterket heller ikke bivirkningene av eksisterende legemidler. Pasienter fant EPA svært tolererbart. Andelen pasienter som fullførte 12 uker (89 %) sammenligner gunstig med gjennomsnittlig abstinensrate på 54 % i de nye nevroleptiske gruppene og 67 % i placebogruppene i studier i FDA-databasen (Peet et al., 2002). Aksept av et stoff som normalt finnes i menneskekroppen uten signifikante bivirkninger, med en potensielt lik styrke som de antipsykotiske medikamentene i den tidlige fasen av psykotiske lidelser kan bidra til å redusere varigheten av ubehandlet psykose og øke compliance.