Indiceret forebyggelse med omega-3-fedtsyrer hos unge med 'i risiko-mental tilstand' for psykose

Formålet med undersøgelsen Hovedformålet er at teste, om 1,2 g/dag EPA/DHA kan forhindre overgang til første-episode psykose hos 13-25-årige ultrahøjrisikopersoner.

Konkret foreslår vi at undersøge:

• De kliniske effekter af EPA/DHA-tilskud som et supplement til standardterapi hos personer med 'At-Risk Mental State' (ARMS) for psykose som defineret af PACE-kriterierne (Yung et al., 1998).
• Lipidmetabolisme i perifert væv før/efter behandling ved 1./analyse af bioaktiv lipidsammensætning af røde blodlegemers membraner, 2./måling af phospholipase A2 (cPLA2) aktivitet i serum (enzymet ansvarlig for spaltningen af ​​arachidonsyre (AA) og andre forstadier til bioaktive lipider fra glycerophospholipider (GPL) og 3./den topiske niacin flush-test (en klinisk test af AA-prostaglandin D2-kaskaden).

Baggrund og bevis for, at bioaktive lipider ændres ved skizofreni og kan påvirkes af EPA/DHA-tilskud

Der er forslag om, at tidlig intervention i psykose kan være forbundet med bedre resultater (Norman & Malla, 2001). Intervention i den præ-psykotiske fase er imidlertid blevet sat i tvivl, da kun 20-50 % af de personer, der er klassificeret som prodromale, udvikler en psykotisk lidelse inden for en 1-2 års periode (McGlashan et al., 2001). Behandlingsmidler undersøgt i den præpsykotiske fase af skizofreni og andre psykotiske lidelser bør derfor ikke have større bivirkninger. Dette forslag introducerer EPA/DHA, to omega-3 essentielle fedtsyrer (EFA), som et gavnligt og muligt forebyggende terapeutisk middel hos unge mennesker med ultrahøj risiko for at udvikle en psykotisk lidelse.

Bioaktive lipider og deres rolle i hjernen Bioaktive lipider er molekyler, der har både intra- og intercellulære roller, herunder mediering, modulering og kontrol af neurobiologiske processer, såsom ionkanal og receptoraktivitet, neurotransmitterfrigivelse, synaptisk plasticitet, second messenger pathways og neuronale genekspression (Agranoff et al., 1998). Der er blevet lagt vægt på AA og dets metabolitter, samlet kendt som eicosanoider. En stor del af lipider i hjernen består af bioaktive lipider såsom AA og dets metabolitter, også kaldet EFA, som hovedsageligt er bundet til GPL. Bioaktive lipider frigives gennem direkte og indirekte enzymatiske veje (f.eks. phospholipaser) fra membran GPL. AA er en forløber for prostaglandiner, thromboxaner, leukotriens (5-HpETE) og prostacycliner. Dyreundersøgelser og foreløbige undersøgelser på mennesker har vist en sammenhæng mellem bioaktiv lipidmetabolisme, adfærd og kognition (Zimmer et al., 2000).

Reduceret membran-EFA ved skizofreni Unormal membran-GPL EFA-metabolisme er blevet foreslået at bidrage til skizofreni's ætiopatofysiologi. En nylig gennemgang af 15 offentliggjorte undersøgelser bekræftede en udtømning af bioaktive lipider i cellemembraner hos patienter med skizofreni (Fenton et al., 2000). De mest konsistente resultater var reduktioner i AA og dets prækursorer, og disse var uafhængige af lægemiddelbehandling (Yao et al., 1996). Reduktioner i AA og dets prækursorer er også blevet fundet i post mortem hjerner hos patienter med skizofreni i forhold til normale kontrolhjerner [Yao et al., 2000]. Yao og van Kammen (1996) foreslog, at defekt optagelse af AA i membran GPL var en mulig ætiopatologisk mekanisme ved skizofreni, hvorimod Peet et al. (1996), som rapporterede en yderligere stigning i EFA-peroxidationsprodukter, foreslog, at der var øget nedbrydning af membran-GPL.

Khan et al. (2002) rapporterede om erytrocytmembran-EFA-niveauer og niveauer af plasmalipidperoxider, produkter af beskadigede EFA'er, hos lægemiddelnaive patienter inden for +/- 4,5 dage efter psykosestart. Niveauerne af EFA'er, især AA og docosahexaensyre (DHA) var signifikant lavere hos lægemiddelnaive patienter ved begyndelsen af ​​psykose sammenlignet med matchede normale kontroller. Disse lavere EFA-niveauer var forbundet med signifikant højere niveauer af lipidperoxider hos patienter. Niveauerne af AA og DHA var også lavere og lipidperoxider højere hos kroniske medicinerede patienter end normale kontroller. Interessant nok i sammenhæng med dette forslag var EFA-niveauer højere hos kroniske medicinerede patienter end lægemiddelnaive første-episodepatienter. Khan et al. konkluderede, at disse fund kunne indikere, at lavere membran AA og DHA højst sandsynligt går forud for sygdommen og sandsynligvis bidrager til sygdomsdebut. Lipidperoxidationsdataene tyder på, at mulig øget oxidativ stress kan være en af ​​mekanismerne bag reducerede membran-EFA'er. Resultaterne antyder også, at tilskud af EFA'er og/eller antioxidanter kan give effektive behandlinger for tidlig psykose. Denne opfattelse understøttes af Horrobin et al. (2002), som viste, at stigningen i AA-niveauer af røde blodlegemer var resultatet af behandling med de optimale niveauer af EPA, og at klinisk forbedring var meget signifikant positivt korreleret med stigninger i AA-niveauer af røde blodlegemer hos personer med skizofreni.

Behandlingsstudier ved skizofreni Tre randomiserede kontrollerede behandlingsundersøgelser udført over 12 uger fandt 2g/dag EPA signifikant mere effektiv end placebo til at reducere psykopatologiske symptomer hos personer med skizofreni (Peet et al., 2001; Emsley et al., 2002). Symptomforbedringer i disse undersøgelser var både klinisk relevante og statistisk signifikante. En eksplorativ undersøgelse af dosisspænding af virkningerne af EPA hos personer med skizofreni, som oplevede vedvarende symptomer, fandt, at 2 g EPA/dag var signifikant mere effektiv til at reducere symptomscore på psykiatriske vurderingsskalaer end 1g og 4g EPA/dag (Peet et al., 2002) ).

På den anden side har Fenton et al. (2002) undersøgte forstærkning af neuroleptika med 3 g/dag EPA på symptomer og kognition hos patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse og rapporterede et negativt fund. Patienterne i Fenton et al.s' undersøgelse havde dog været syge i to årtier og havde betydelige symptomer på trods af behandling med nyere neuroleptika, herunder clozapin. De patienter, der i de andre undersøgelser blev beskrevet som drage fordel af EPA, var yngre og havde en kortere sygdomsvarighed.

Det skal understreges, at der i alle EPA-behandlingsstudier ikke er observeret behandlingsrelaterede bivirkninger eller uønskede biokemiske eller hæmatologiske effekter. EPA viste sig at være sikkert at administrere til skizofrene patienter som en supplerende terapi. EPA forårsagede ikke andre bivirkninger end milde gastrointestinale symptomer i sig selv, og det forstærkede heller ikke bivirkningerne af eksisterende lægemidler. Patienter fandt EPA meget tolerabel. Andelen af ​​patienter, der fuldførte 12 uger (89 %), sammenligner positivt med gennemsnitlige abstinensrater på 54 % i de nye neuroleptikagrupper og 67 % i placebogrupperne i forsøg i FDA-databasen (Peet et al., 2002). Accept af et stof, som normalt findes i den menneskelige krop uden væsentlige bivirkninger, med en styrke, der potentielt ligner de antipsykotiske lægemidler i den tidlige fase af psykotiske lidelser, kunne bidrage til at reducere varigheden af ​​ubehandlet psykose og øge compliance.