Prévention indiquée avec les acides gras oméga-3 chez les adolescents présentant un « état mental à risque » pour la psychose

Objectifs de l'étude L'objectif principal est de tester si 1,2 g/jour d'EPA/DHA peut empêcher la transition vers le premier épisode psychotique chez les individus à très haut risque âgés de 13 à 25 ans.

Plus précisément, nous proposons d'étudier:

• Les effets cliniques de la supplémentation en EPA/DHA en complément du traitement standard chez les personnes présentant un « état mental à risque » (ARMS) pour la psychose, tel que défini par les critères PACE (Yung et al., 1998).
• Métabolisme lipidique dans les tissus périphériques avant/après traitement en 1./analyse de la composition lipidique bioactive des membranes des globules rouges, 2./mesure de l'activité de la phospholipase A2 (cPLA2) dans le sérum (l'enzyme responsable du clivage de l'acide arachidonique (AA) et d'autres précurseurs de lipides bioactifs à partir de glycérophospholipides (GPL) et 3./le test de rinçage à la niacine topique (un test clinique de la cascade AA-prostaglandine D2).

Contexte et preuves que les lipides bioactifs sont altérés dans la schizophrénie et peuvent être influencés par la supplémentation en EPA/DHA

Il est suggéré qu'une intervention précoce dans la psychose pourrait être associée à de meilleurs résultats (Norman et Malla, 2001). Cependant, l'intervention dans la phase pré-psychotique a été remise en question car, selon les critères actuels, seuls 20 à 50 % des individus classés comme prodromiques développent un trouble psychotique dans un délai de 1 à 2 ans (McGlashan et al., 2001). Les agents de traitement étudiés dans la phase pré-psychotique de la schizophrénie et d'autres troubles psychotiques ne devraient donc pas avoir d'effets secondaires majeurs. Cette proposition introduit l'EPA/DHA, deux acides gras essentiels (AGE) oméga-3, en tant qu'agent thérapeutique préventif bénéfique et possible chez les jeunes à très haut risque de développer un trouble psychotique.

Les lipides bioactifs et leur rôle dans le cerveau Les lipides bioactifs sont des molécules qui ont à la fois des rôles intra- et intercellulaires, y compris la médiation, la modulation et le contrôle des processus neurobiologiques, tels que l'activité des canaux ioniques et des récepteurs, la libération de neurotransmetteurs, la plasticité synaptique, les voies du second messager et les neurones. expression génique (Agranoff et al., 1998). L'accent a été mis sur l'AA et ses métabolites, connus collectivement sous le nom d'eicosanoïdes. Une proportion majeure de lipides dans le cerveau est constituée de lipides bioactifs tels que l'AA et ses métabolites, également appelés EFA, qui sont principalement liés à la GPL. Les lipides bioactifs sont libérés par des voies enzymatiques directes et indirectes (par exemple, les phospholipases) à partir de la GPL membranaire. L'AA est un précurseur des prostaglandines, des thromboxanes, des leucotriènes (5-HpETE) et des prostacyclines. Des études animales et des études préliminaires chez l'homme ont montré une association entre le métabolisme des lipides bioactifs, le comportement et la cognition (Zimmer et al., 2000).

Réduction des AGE membranaires dans la schizophrénie Il a été suggéré qu'un métabolisme anormal des AGE GPL membranaires contribue à l'étiopathophysiologie de la schizophrénie. Une revue récente de 15 études publiées a confirmé une déplétion des lipides bioactifs dans les membranes cellulaires des patients atteints de schizophrénie (Fenton et al., 2000). Les résultats les plus constants étaient des réductions des AA et de ses précurseurs, et ceux-ci étaient indépendants du traitement médicamenteux (Yao et al., 1996). Des réductions de l'AA et de ses précurseurs ont également été trouvées dans les cerveaux post mortem de patients atteints de schizophrénie, par rapport aux cerveaux témoins normaux [Yao et al., 2000]. Yao et van Kammen (1996) ont suggéré qu'une absorption défectueuse de l'AA dans la GPL membranaire était un mécanisme étiopathologique possible dans la schizophrénie, alors que Peet et al. (1996), qui ont signalé une augmentation supplémentaire des produits de peroxydation EFA, ont suggéré qu'il y avait une dégradation accrue de la GPL membranaire.

Khan et al. (2002) ont rapporté les niveaux d'AGE membranaires des érythrocytes et les niveaux de peroxydes lipidiques plasmatiques, produits d'AGE endommagés, chez des patients naïfs de traitement dans les +/- 4,5 jours suivant l'apparition de la psychose. Les niveaux d'AGE, en particulier d'AA et d'acide docosahexaénoïque (DHA) étaient significativement plus faibles chez les patients naïfs de traitement au début de la psychose par rapport aux témoins normaux appariés. Ces niveaux inférieurs d'AGE étaient associés à des niveaux significativement plus élevés de peroxydes lipidiques chez les patients. Les taux d'AA et de DHA étaient également plus faibles et les peroxydes lipidiques plus élevés chez les patients chroniques traités que chez les témoins normaux. Fait intéressant dans le contexte de cette proposition, les taux d'AGE étaient plus élevés chez les patients chroniques médicamenteux que chez les patients naïfs de traitement pour un premier épisode. Khan et al. ont conclu que ces résultats pourraient indiquer que l'AA et le DHA de la membrane inférieure sont probablement antérieurs à la maladie et contribuent probablement à l'apparition de la maladie. Les données sur la peroxydation lipidique suggèrent qu'une éventuelle augmentation du stress oxydatif pourrait être l'un des mécanismes de réduction des AGE membranaires. Les résultats impliquent également que la supplémentation en AGE et/ou en antioxydants pourrait fournir des traitements efficaces pour la psychose précoce. Ce point de vue est soutenu par Horrobin et al. (2002) qui ont montré que l'augmentation des niveaux d'AA dans les globules rouges résultait d'un traitement avec les niveaux optimaux d'EPA et que l'amélioration clinique était fortement corrélée positivement avec l'augmentation de l'AA dans la membrane des globules rouges chez les personnes atteintes de schizophrénie.

Études de traitement dans la schizophrénie Trois études de traitement randomisées et contrôlées menées sur 12 semaines ont révélé que 2 g/jour d'EPA étaient significativement plus efficaces que le placebo pour réduire les symptômes psychopathologiques chez les personnes atteintes de schizophrénie (Peet et al., 2001 ; Emsley et al., 2002). Les améliorations des symptômes dans ces études étaient à la fois cliniquement pertinentes et statistiquement significatives. Une étude exploratoire de dosage des effets de l'EPA chez les personnes atteintes de schizophrénie qui présentaient des symptômes persistants a révélé que 2 g d'EPA/jour étaient significativement plus efficaces pour réduire les scores de symptômes sur les échelles d'évaluation psychiatrique que 1 g et 4 g d'EPA/jour (Peet et al., 2002 ).

En revanche, Fenton et al. (2002) ont étudié l'augmentation des neuroleptiques avec 3 g/jour d'EPA sur les symptômes et la cognition chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif et ont rapporté un résultat négatif. Les patients de l'étude de Fenton et al. étaient cependant malades depuis deux décennies et présentaient des symptômes importants, malgré un traitement avec des neuroleptiques plus récents, dont la clozapine. Les patients décrits comme bénéficiant de l'EPA dans les autres études étaient plus jeunes et avaient une durée de maladie plus courte.

Il convient de souligner que dans toutes les études de traitement à l'EPA, aucun effet secondaire lié au traitement ou effet biochimique ou hématologique indésirable n'a été observé. L'EPA s'est avéré sûr à administrer aux patients schizophrènes en tant que traitement d'appoint. L'EPA n'a pas causé d'effets secondaires autres que de légers symptômes gastro-intestinaux en soi, et n'a pas non plus augmenté les effets secondaires des médicaments existants. Les patients ont trouvé l'EPA hautement tolérable. La proportion de patients ayant terminé 12 semaines (89 %) se compare favorablement aux taux d'abandon moyens de 54 % dans les groupes de nouveaux neuroleptiques et de 67 % dans les groupes placebo dans les essais de la base de données de la FDA (Peet et al., 2002). L'acceptation d'une substance qui se trouve normalement dans le corps humain sans effets secondaires significatifs, avec une puissance potentiellement similaire aux médicaments antipsychotiques dans la phase précoce des troubles psychotiques, pourrait contribuer à réduire la durée de la psychose non traitée et à augmenter l'observance.