Wskazana profilaktyka z kwasami tłuszczowymi omega-3 u młodzieży ze „stanem zagrożenia psychicznego” psychozy

Cele badania Głównym celem jest sprawdzenie, czy 1,2 g/dzień EPA/DHA może zapobiec przejściu do pierwszego epizodu psychozy u osób z grupy ultrawysokiego ryzyka w wieku 13-25 lat.

W szczególności proponujemy zbadanie:

• Efekty kliniczne suplementacji EPA/DHA jako dodatku do standardowej terapii u osób z „zagrożonym stanem psychicznym” (ARMS) dla psychozy, zgodnie z kryteriami PACE (Yung i in., 1998).
• Metabolizm lipidów w tkance obwodowej przed/po leczeniu poprzez 1./analizę składu bioaktywnych lipidów błon krwinek czerwonych, 2./pomiar aktywności fosfolipazy A2 (cPLA2) w surowicy (enzymu odpowiedzialnego za rozkład kwasu arachidonowego (AA) i inne prekursory bioaktywnych lipidów z glicerofosfolipidów (GPL) oraz 3./test miejscowego płukania niacyną (test kliniczny kaskady AA-prostaglandyna D2).

Tło i dowody na to, że bioaktywne lipidy są zmienione w schizofrenii i że suplementacja EPA/DHA może na nie wpływać

Istnieją sugestie, że wczesna interwencja w przypadku psychozy może wiązać się z lepszymi wynikami (Norman i Malla, 2001). Jednak interwencja w fazie przedpsychotycznej została zakwestionowana, ponieważ według obecnych kryteriów tylko u 20-50% osób sklasyfikowanych jako prodromalne rozwija się zaburzenie psychotyczne w okresie 1-2 lat (McGlashan i in., 2001). Środki lecznicze badane w fazie przedpsychotycznej schizofrenii i innych zaburzeń psychotycznych nie powinny zatem wywoływać większych skutków ubocznych. Niniejszy wniosek wprowadza EPA/DHA, dwa niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (NNKT), jako korzystny i możliwy środek zapobiegawczy w leczeniu młodych ludzi z bardzo wysokim ryzykiem rozwoju zaburzeń psychotycznych.

Lipidy bioaktywne i ich rola w mózgu Lipidy bioaktywne to cząsteczki, które pełnią zarówno funkcje wewnątrz-, jak i międzykomórkowe, w tym pośredniczą, modulują i kontrolują procesy neurobiologiczne, takie jak aktywność kanałów jonowych i receptorów, uwalnianie neuroprzekaźników, plastyczność synaptyczna, szlaki wtórnych przekaźników i neuronalne ekspresja genów (Agranoff i in., 1998). Nacisk położono na AA i jego metabolity, znane pod wspólną nazwą eikozanoidów. Większa część lipidów w mózgu składa się z bioaktywnych lipidów, takich jak AA i jego metabolity, określane również jako NNKT, które są głównie związane z GPL. Bioaktywne lipidy są uwalniane przez bezpośrednie i pośrednie szlaki enzymatyczne (np. Fosfolipazy) z błony GPL. AA jest prekursorem prostaglandyn, tromboksanów, leukotrienów (5-HpETE) i prostacyklin. Badania na zwierzętach i wstępne badania na ludziach wykazały związek między bioaktywnym metabolizmem lipidów, zachowaniem i funkcjami poznawczymi (Zimmer i in., 2000).

Zmniejszony błonowy EFA w schizofrenii Sugeruje się, że nieprawidłowy metabolizm EFA błony GPL przyczynia się do etiopatofizjologii schizofrenii. Niedawny przegląd 15 opublikowanych badań potwierdził wyczerpanie bioaktywnych lipidów w błonach komórkowych pacjentów ze schizofrenią (Fenton i in., 2000). Najbardziej spójnymi odkryciami były redukcje AA i jego prekursorów, które były niezależne od leczenia farmakologicznego (Yao i in., 1996). Zmniejszenie AA i jego prekursorów stwierdzono również w mózgach pośmiertnych pacjentów ze schizofrenią, w stosunku do normalnych mózgów kontrolnych [Yao i in., 2000]. Yao i van Kammen (1996) zasugerowali, że wadliwy wychwyt AA przez błonę GPL był możliwym mechanizmem etiopatologicznym w schizofrenii, podczas gdy Peet i in. (1996), który zgłosił dodatkowy wzrost produktów peroksydacji NNKT, zasugerował, że nastąpił zwiększony rozpad błony GPL.

Khan i in. (2002) opisali poziomy EFA w błonie erytrocytów i poziomy nadtlenków lipidów w osoczu, produktów uszkodzonych NNKT, u pacjentów nieleczonych w ciągu +/- 4,5 dnia od wystąpienia psychozy. Poziomy NNKT, w szczególności AA i kwasu dokozaheksaenowego (DHA) były znacznie niższe u pacjentów nieleczonych wcześniej na początku psychozy w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną. Te niższe poziomy EFA były związane ze znacznie wyższymi poziomami nadtlenków lipidów u pacjentów. Poziomy AA i DHA były również niższe, a nadtlenków lipidów wyższe u pacjentów przewlekle leczonych niż u normalnej grupy kontrolnej. Co ciekawe w kontekście tej propozycji, poziomy EFA były wyższe u pacjentów przewlekle leczonych lekami niż u pacjentów z pierwszym epizodem nieleczonych wcześniej. Khan i in. doszli do wniosku, że odkrycia te mogą wskazywać, że AA i DHA z dolnej błony najprawdopodobniej poprzedzają chorobę i prawdopodobnie przyczyniają się do jej wystąpienia. Dane dotyczące peroksydacji lipidów sugerują, że możliwy zwiększony stres oksydacyjny może być jednym z mechanizmów zmniejszonej błonowej NNKT. Odkrycia sugerują również, że suplementacja NNKT i/lub przeciwutleniaczy może zapewnić skuteczne leczenie wczesnej psychozy. Pogląd ten potwierdzają Horrobin i in. (2002), którzy wykazali, że wzrost poziomu AA w krwinkach czerwonych wynikał z leczenia optymalnymi poziomami EPA i że poprawa kliniczna była wysoce istotnie dodatnio skorelowana ze wzrostem AA w błonie krwinek czerwonych u osób ze schizofrenią.

Badania nad leczeniem w schizofrenii W trzech randomizowanych kontrolowanych badaniach nad leczeniem przeprowadzonych w ciągu 12 tygodni stwierdzono, że 2 g dziennie EPA jest znacząco skuteczniejsze niż placebo w zmniejszaniu objawów psychopatologicznych u osób ze schizofrenią (Peet i in., 2001; Emsley i in., 2002). Poprawa objawów w tych badaniach była zarówno istotna klinicznie, jak i istotna statystycznie. Eksploracyjne badanie wpływu EPA z zakresem dawek u osób ze schizofrenią, które doświadczyły uporczywych objawów, wykazało, że 2 g EPA dziennie było znacznie skuteczniejsze w zmniejszaniu objawów w psychiatrycznych skalach oceny niż 1 g i 4 g EPA dziennie (Peet i in., 2002) ).

Z drugiej strony Fenton i in. (2002) badali zwiększenie neuroleptyków z 3 g/dzień EPA na objawy i funkcje poznawcze u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym i zgłosili negatywne wyniki. Jednak pacjenci w badaniu Fentona i wsp. chorowali od dwudziestu lat i mieli istotne objawy pomimo leczenia nowszymi neuroleptykami, w tym klozapiną. Pacjenci opisani jako odnoszący korzyści z EPA w innych badaniach byli młodsi i mieli krótszy czas trwania choroby.

Należy podkreślić, że we wszystkich badaniach leczenia EPA nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z leczeniem ani niepożądanych efektów biochemicznych lub hematologicznych. EPA okazała się bezpieczna do podawania pacjentom ze schizofrenią jako terapia wspomagająca. EPA sama w sobie nie powodowała skutków ubocznych innych niż łagodne objawy żołądkowo-jelitowe, ani nie nasilała skutków ubocznych istniejących leków. Pacjenci uznali, że EPA jest wysoce tolerowana. Odsetek pacjentów, którzy ukończyli 12 tygodni (89%) wypada korzystnie w porównaniu ze średnimi wskaźnikami wycofania wynoszącymi 54% w grupach otrzymujących nowe neuroleptyki i 67% w grupach otrzymujących placebo w badaniach w bazie danych FDA (Peet i in., 2002). Przyjmowanie we wczesnej fazie zaburzeń psychotycznych substancji normalnie występującej w organizmie człowieka bez znaczących skutków ubocznych, o potencjalnie zbliżonej sile działania do leków przeciwpsychotycznych, mogłoby przyczynić się do skrócenia czasu trwania nieleczonej psychozy i zwiększenia przestrzegania zaleceń lekarskich.