Prevenzione indicata con acidi grassi Omega-3 negli adolescenti con "stato mentale a rischio" per la psicosi

Obiettivi dello studio L'obiettivo principale è verificare se 1,2 g/die di EPA/DHA possono prevenire la transizione al primo episodio di psicosi in soggetti ad altissimo rischio di età compresa tra 13 e 25 anni.

Nello specifico si propone di indagare:

• Gli effetti clinici dell'integrazione di EPA/DHA in aggiunta alla terapia standard in soggetti con "stato mentale a rischio" (ARMS) per psicosi come definito dai criteri PACE (Yung et al., 1998).
• Metabolismo lipidico nel tessuto periferico pre/post trattamento mediante 1./analisi della composizione lipidica bioattiva delle membrane dei globuli rossi, 2./misurazione dell'attività della fosfolipasi A2 (cPLA2) nel siero (l'enzima responsabile della scissione dell'acido arachidonico (AA) e altri precursori di lipidi bioattivi da glicerofosfolipidi (GPL) e 3./il test topico di lavaggio con niacina (un test clinico della cascata AA-prostaglandina D2).

Contesto ed evidenza che i lipidi bioattivi sono alterati nella schizofrenia e possono essere influenzati dall'integrazione di EPA/DHA

Si suggerisce che l'intervento precoce nella psicosi possa essere associato a risultati migliori (Norman & Malla, 2001). Tuttavia, l'intervento nella fase pre-psicotica è stato messo in discussione in quanto, utilizzando i criteri attuali, solo il 20-50% degli individui classificati come prodromici sviluppa un disturbo psicotico entro un periodo di 1-2 anni (McGlashan et al., 2001). Gli agenti terapeutici studiati nella fase pre-psicotica della schizofrenia e di altri disturbi psicotici non dovrebbero, pertanto, avere effetti collaterali importanti. Questa proposta introduce EPA/DHA, due acidi grassi essenziali omega-3 (EFA), come agente terapeutico benefico e possibile preventivo nei giovani ad altissimo rischio di sviluppare un disturbo psicotico.

I lipidi bioattivi e il loro ruolo nel cervello I lipidi bioattivi sono molecole che hanno ruoli sia intra che intercellulari, tra cui la mediazione, la modulazione e il controllo dei processi neurobiologici, come l'attività dei canali ionici e dei recettori, il rilascio di neurotrasmettitori, la plasticità sinaptica, le vie dei secondi messaggeri e l'attività neuronale. espressione genica (Agranoff et al., 1998). L'accento è stato posto sull'AA e sui suoi metaboliti, noti collettivamente come eicosanoidi. Una parte importante dei lipidi nel cervello è costituita da lipidi bioattivi come AA e i suoi metaboliti, noti anche come EFA, che sono principalmente legati a GPL. I lipidi bioattivi vengono rilasciati attraverso percorsi enzimatici diretti e indiretti (ad es. fosfolipasi) dalla membrana GPL. AA è un precursore di prostaglandine, trombossani, leucotrieni (5-HpETE) e prostacicline. Studi sugli animali e studi preliminari sull'uomo hanno mostrato un'associazione tra metabolismo lipidico bioattivo, comportamento e cognizione (Zimmer et al., 2000).

EFA di membrana ridotta nella schizofrenia È stato suggerito che il metabolismo anormale di GPL EFA di membrana contribuisca all'eziopatofisiologia della schizofrenia. Una recente revisione di 15 studi pubblicati ha confermato una deplezione di lipidi bioattivi nelle membrane cellulari di pazienti con schizofrenia (Fenton et al., 2000). I risultati più coerenti erano riduzioni di AA e dei suoi precursori, e questi erano indipendenti dal trattamento farmacologico (Yao et al., 1996). Riduzioni di AA e dei suoi precursori sono state riscontrate anche nei cervelli post mortem di pazienti con schizofrenia, rispetto ai normali cervelli di controllo [Yao et al., 2000]. Yao e van Kammen (1996) hanno suggerito che l'assorbimento difettoso di AA nella membrana GPL fosse un possibile meccanismo eziopatologico nella schizofrenia, mentre Peet et al. (1996), che hanno riportato un ulteriore aumento dei prodotti di perossidazione degli EFA, hanno suggerito che vi era un aumento della degradazione della membrana GPL.

Khan et al. (2002) hanno riferito sui livelli di EFA della membrana eritrocitaria e sui livelli di perossidi lipidici plasmatici, prodotti di EFA danneggiati, in pazienti naïve ai farmaci entro +/-4,5 giorni dall'insorgenza della psicosi. I livelli di EFA, in particolare AA e acido docosaesaenoico (DHA) erano significativamente più bassi nei pazienti naïve ai farmaci all'inizio della psicosi rispetto ai controlli normali abbinati. Questi livelli inferiori di EFA erano associati a livelli significativamente più elevati di perossidi lipidici nei pazienti. Anche i livelli di AA e DHA erano più bassi ei perossidi lipidici più alti nei pazienti cronici medicati rispetto ai controlli normali. È interessante notare che, nel contesto di questa proposta, i livelli di EFA erano più alti nei pazienti cronici medicati rispetto ai pazienti al primo episodio naive ai farmaci. Khan et al. hanno concluso che questi risultati potrebbero indicare che l'AA e il DHA della membrana inferiore molto probabilmente precedono la malattia e probabilmente contribuiscono all'insorgenza della malattia. I dati sulla perossidazione lipidica suggeriscono che un possibile aumento dello stress ossidativo può essere uno dei meccanismi della riduzione degli EFA di membrana. I risultati implicano anche che l'integrazione di EFA e/o antiossidanti potrebbe fornire trattamenti efficaci per le psicosi precoci. Questa visione è supportata da Horrobin et al. (2002) che hanno dimostrato che l'aumento dei livelli di AA nei globuli rossi derivava dal trattamento con i livelli ottimali di EPA e che il miglioramento clinico era altamente significativamente correlato positivamente con l'aumento dei livelli di AA della membrana dei globuli rossi negli individui con schizofrenia.

Studi terapeutici nella schizofrenia Tre studi terapeutici controllati randomizzati condotti nell'arco di 12 settimane hanno riscontrato che 2 g/die di EPA sono significativamente più efficaci del placebo nel ridurre i sintomi psicopatologici negli individui con schizofrenia (Peet et al., 2001; Emsley et al., 2002). I miglioramenti dei sintomi in questi studi erano sia clinicamente rilevanti che statisticamente significativi. Uno studio esplorativo a dose variabile sugli effetti dell'EPA in individui affetti da schizofrenia che presentavano sintomi persistenti ha trovato 2 g di EPA/die significativamente più efficaci nel ridurre i punteggi dei sintomi su scale di valutazione psichiatriche rispetto a 1 g e 4 g di EPA/die (Peet et al., 2002 ).

D'altra parte, Fenton et al. (2002) hanno studiato l'aumento dei neurolettici con 3 g/die di EPA sui sintomi e sulla cognizione in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo e hanno riportato un risultato negativo. I pazienti nello studio di Fenton et al.s, tuttavia, erano malati da due decenni e presentavano sintomi sostanziali, nonostante il trattamento con nuovi neurolettici, inclusa la clozapina. I pazienti descritti come beneficiari dell'EPA negli altri studi erano più giovani e avevano una durata della malattia più breve.

Va sottolineato che in tutti gli studi sul trattamento EPA non sono stati osservati effetti collaterali correlati al trattamento o effetti avversi biochimici o ematologici. L'EPA si è dimostrato sicuro da somministrare ai pazienti schizofrenici come terapia aggiuntiva. L'EPA non ha causato di per sé effetti collaterali diversi da lievi sintomi gastrointestinali, né ha aumentato gli effetti collaterali dei farmaci esistenti. I pazienti hanno trovato l'EPA altamente tollerabile. La proporzione di pazienti che hanno completato 12 settimane (89%) si confronta favorevolmente con i tassi medi di sospensione del 54% nei nuovi gruppi neurolettici e del 67% nei gruppi placebo negli studi nel database FDA (Peet et al., 2002). L'accettazione di una sostanza che normalmente si trova nel corpo umano senza effetti collaterali significativi, con una potenza potenzialmente simile ai farmaci antipsicotici nella fase iniziale dei disturbi psicotici potrebbe contribuire a ridurre la durata della psicosi non trattata e ad aumentare la compliance.