Indikoitu ehkäisy omega-3-rasvahapoilla nuorilla, joilla on psykoosin riskitila

Tutkimuksen tavoitteet Päätavoitteena on testata, voiko 1,2 g/vrk EPA/DHA estää siirtymisen ensimmäisen episodipsykoosiin 13-25-vuotiailla erittäin riskialttiilla henkilöillä.

Erityisesti ehdotamme tutkittavaksi:

• EPA/DHA-lisän kliiniset vaikutukset tavanomaisen hoidon lisänä henkilöillä, joilla on psykoosin riskialtis henkinen tila (ARMS) PACE-kriteerien mukaisesti (Yung et ai., 1998).
• Lipidiaineenvaihdunta ääreiskudoksessa ennen/jälkeen käsittelyn 1./analysoimalla punasolujen kalvojen bioaktiivinen lipidikoostumus, 2./mittaamalla fosfolipaasi A2 (cPLA2) aktiivisuus seerumissa (entsyymi, joka vastaa arakidonihapon (AA) pilkkomisesta ja muut bioaktiivisten lipidien esiasteet glyserofosfolipideistä (GPL) ja 3./paikallinen niasiinin huuhtelutesti (kliininen testi AA-prostaglandiini D2 -kaskadista).

Taustaa ja todisteita siitä, että bioaktiiviset lipidit muuttuvat skitsofreniassa ja että EPA/DHA-lisät voivat vaikuttaa niihin

On ehdotettu, että varhainen puuttuminen psykoosiin voisi liittyä parempiin tuloksiin (Norman & Malla, 2001). Interventio prepsykoottiseen vaiheeseen on kuitenkin kyseenalaistettu, koska nykyisillä kriteereillä vain 20-50 % prodromaaliksi luokitelluista yksilöistä kehittää psykoottisen häiriön 1-2 vuoden kuluessa (McGlashan et al., 2001). Skitsofrenian ja muiden psykoottisten häiriöiden esipsykoottisessa vaiheessa tutkituilla hoitoaineilla ei siksi pitäisi olla merkittäviä sivuvaikutuksia. Tämä ehdotus esittelee EPA/DHA:n, kaksi välttämätöntä omega-3-rasvahappoa (EFA), hyödyllisenä ja mahdollisena ehkäisevänä terapeuttisena aineena nuorille, joilla on erittäin suuri riski saada psykoottinen häiriö.

Bioaktiiviset lipidit ja niiden rooli aivoissa Bioaktiiviset lipidit ovat molekyylejä, joilla on sekä solunsisäisiä että solujen välisiä rooleja, mukaan lukien neurobiologisten prosessien välittäminen, modulointi ja hallinta, kuten ionikanava- ja reseptoriaktiivisuus, välittäjäaineiden vapautuminen, synaptinen plastisuus, toisen lähettimen reitit ja hermosolut. geeniekspressio (Agranoff et ai., 1998). AA:ta ja sen metaboliitteja, jotka tunnetaan yhteisesti eikosanoideina, on painotettu. Suurin osa aivojen lipideistä koostuu bioaktiivisista lipideistä, kuten AA:sta ja sen metaboliiteista, joita kutsutaan myös EFA:ksi ja jotka ovat pääasiassa sitoutuneita GPL:ään. Bioaktiiviset lipidit vapautuvat suorien ja epäsuorien entsymaattisten reittien (esim. fosfolipaasien) kautta membraani-GPL:stä. AA on prostaglandiinien, tromboksaanien, leukotrieenien (5-HpETE) ja prostatykliinien esiaste. Eläintutkimukset ja alustavat tutkimukset ihmisillä ovat osoittaneet yhteyden bioaktiivisen lipidiaineenvaihdunnan, käyttäytymisen ja kognition välillä (Zimmer et al., 2000).

Vähentynyt kalvon EFA skitsofreniassa Epänormaalin kalvon GPL EFA:n aineenvaihdunnan on ehdotettu myötävaikuttavan skitsofrenian etiopatofysiologiaan. Äskettäinen katsaus 15 julkaistusta tutkimuksesta vahvisti bioaktiivisten lipidien ehtymisen skitsofreniapotilaiden solukalvoista (Fenton et al., 2000). Johdonmukaisimmat havainnot olivat AA:n ja sen esiasteiden väheneminen, ja nämä olivat riippumattomia lääkehoidosta (Yao et al., 1996). AA:n ja sen esiasteiden vähentymistä on havaittu myös skitsofreniapotilaiden post mortem -aivoissa verrattuna normaaleihin kontrolliaivoihin [Yao et al., 2000]. Yao ja van Kammen (1996) ehdottivat, että AA:n puutteellinen otto kalvon GPL:ään oli mahdollinen etiopatologinen mekanismi skitsofrenian hoidossa, kun taas Peet et ai. (1996), jotka raportoivat EFA-peroksidaatiotuotteiden lisäkasvusta, ehdottivat membraani-GPL:n lisääntynyttä hajoamista.

Khan et ai. (2002) raportoivat erytrosyyttikalvon EFA-tasoista ja plasman lipidiperoksidien, vaurioituneiden EFA:iden tuotteiden, tasoista potilailla, jotka eivät ole käyttäneet lääkettä +/-4,5 päivän sisällä psykoosin alkamisesta. EFA:n, erityisesti AA:n ja dokosaheksaeenihapon (DHA) tasot olivat merkittävästi alhaisemmat potilailla, jotka eivät olleet käyttäneet lääkettä psykoosin alkaessa verrattuna vastaaviin normaaleihin kontrolleihin. Nämä alhaisemmat EFA-tasot liittyivät merkittävästi korkeampiin lipidiperoksiditasoihin potilailla. AA- ja DHA-tasot olivat myös alhaisemmat ja lipidiperoksidit korkeammat kroonisilla lääkepotilailla kuin normaaleissa kontrolleissa. Mielenkiintoista tässä ehdotuksessa, että EFA-tasot olivat korkeammat kroonisilla lääkehoitoa saaneilla potilailla kuin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin käyttäneet lääkettä. Khan et ai. päätteli, että nämä havainnot voivat viitata siihen, että alempi kalvo AA ja DHA ovat todennäköisimmin ennen sairautta ja luultavasti myötävaikuttavat sairauden puhkeamiseen. Lipidiperoksidaatiotiedot viittaavat siihen, että mahdollinen lisääntynyt oksidatiivinen stressi voi olla yksi kalvon EFA:iden vähentymisen mekanismeista. Löydökset viittaavat myös siihen, että EFA:iden ja/tai antioksidanttien täydentäminen voi tarjota tehokkaita hoitoja varhaiseen psykoosiin. Tätä näkemystä tukevat Horrobin et ai. (2002), jotka osoittivat, että punasolujen AA-tasojen nousu johtui hoidosta optimaalisilla EPA-tasoilla ja että kliininen paraneminen korreloi erittäin merkitsevästi positiivisesti punasolukalvon AA:n nousun kanssa skitsofreniapotilailla.

Skitsofrenian hoitotutkimukset Kolmessa satunnaistetussa kontrolloidussa hoitotutkimuksessa, jotka suoritettiin yli 12 viikon ajan, havaittiin, että 2 g/päivä EPA:a oli huomattavasti tehokkaampi kuin lumelääke psykopatologisten oireiden vähentämisessä skitsofreniapotilailla (Peet et ai., 2001; Emsley et al., 2002). Oireiden paraneminen näissä tutkimuksissa oli sekä kliinisesti merkityksellistä että tilastollisesti merkitsevää. Annosvaihteluissa tehdyssä EPA:n vaikutuksista selviytyvässä tutkimuksessa skitsofreniapotilailla, joilla oli jatkuvia oireita, havaittiin, että 2 g EPA:a/vrk alensi psykiatristen arviointiasteikkojen oirepisteitä merkittävästi tehokkaammin kuin 1 g ja 4 g EPA/vrk (Peet et al., 2002). ).

Toisaalta Fenton et ai. (2002) tutkivat neuroleptien lisäämistä 3 g/vrk EPA:lla oireiden ja kognition osalta potilailla, joilla oli skitsofrenia tai skitsoaffektiivinen häiriö, ja raportoivat negatiivisesta löydöksestä. Fentonin ym. tutkimuksen potilaat olivat kuitenkin olleet sairaita kaksi vuosikymmentä ja heillä oli huomattavia oireita huolimatta hoidosta uudemmilla neurolepteillä, mukaan lukien klotsapiinilla. Muissa tutkimuksissa EPA:sta hyötyneet potilaat olivat nuorempia ja heillä oli lyhyempi sairauden kesto.

On korostettava, että kaikissa EPA-hoitotutkimuksissa ei ole havaittu hoitoon liittyviä sivuvaikutuksia tai haitallisia biokemiallisia tai hematologisia vaikutuksia. EPA osoittautui turvalliseksi antaa skitsofreeniapotilaille lisähoitona. EPA ei itsessään aiheuttanut muita sivuvaikutuksia kuin lieviä maha-suolikanavan oireita, eikä se lisännyt olemassa olevien lääkkeiden sivuvaikutuksia. Potilaiden mielestä EPA oli erittäin siedettävä. 12 viikkoa kestäneiden potilaiden osuus (89 %) on verrattavissa FDA:n tietokannassa oleviin tutkimuksiin 54 %:iin uusien neuroleptien ryhmissä ja lumelääkeryhmissä 67 %:iin (Peet et al., 2002). Sellaisen aineen hyväksyminen, jota tavallisesti esiintyy ihmiskehossa ilman merkittäviä sivuvaikutuksia ja jonka teho voi olla samanlainen kuin psykoosilääkkeiden psykoosihäiriöiden varhaisessa vaiheessa, voisi osaltaan lyhentää hoitamattoman psykoosin kestoa ja lisätä hoitomyöntyvyyttä.