Prevenção indicada com ácidos graxos ômega-3 em adolescentes com 'estado mental de risco' para psicose

Objetivos do estudo O principal objetivo é testar se 1,2 g/dia de EPA/DHA pode prevenir a transição para o primeiro episódio psicótico em indivíduos de risco ultraalto de 13 a 25 anos.

Especificamente nos propomos a investigar:

• Os efeitos clínicos da suplementação de EPA/DHA como adjuvante da terapia padrão em indivíduos com 'Estado Mental de Risco' (ARMS) para psicose, conforme definido pelos critérios PACE (Yung et al., 1998).
• Metabolismo lipídico no tecido periférico pré/pós-tratamento por 1./analisar a composição lipídica bioativa das membranas das hemácias, 2./medir a atividade da fosfolipase A2 (cPLA2) no soro (a enzima responsável pela clivagem do ácido araquidônico (AA) e outros precursores de lipídios bioativos de glicerofosfolipídios (GPL) e 3./o teste tópico de descarga de niacina (um teste clínico da cascata AA-prostaglandina D2).

Antecedentes e evidências de que os lipídios bioativos são alterados na esquizofrenia e podem ser influenciados pela suplementação de EPA/DHA

Há sugestões de que a intervenção precoce na psicose pode estar associada a melhores resultados (Norman & Malla, 2001). No entanto, a intervenção na fase pré-psicótica tem sido questionada, pois, usando os critérios atuais, apenas 20-50% dos indivíduos classificados como prodrômicos desenvolvem um transtorno psicótico dentro de um período de 1-2 anos (McGlashan et al., 2001). Agentes de tratamento investigados na fase pré-psicótica da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos não devem, portanto, ter efeitos colaterais importantes. Esta proposta apresenta o EPA/DHA, dois ácidos graxos essenciais ômega-3 (EFA), como um agente terapêutico preventivo benéfico e possível em jovens com alto risco de desenvolver um transtorno psicótico.

Lipídios bioativos e seu papel no cérebro Os lipídios bioativos são moléculas que possuem funções intra e intercelulares, incluindo mediação, modulação e controle de processos neurobiológicos, como canal iônico e atividade de receptores, liberação de neurotransmissores, plasticidade sináptica, vias de segundos mensageiros e neuronal expressão gênica (Agranoff et al., 1998). A ênfase tem sido colocada no AA e seus metabólitos, conhecidos coletivamente como eicosanóides. Uma proporção importante de lipídios no cérebro consiste em lipídios bioativos, como AA e seus metabólitos, também referidos como EFA, que estão principalmente ligados ao GPL. Os lipídios bioativos são liberados por vias enzimáticas diretas e indiretas (por exemplo, fosfolipases) da membrana GPL. AA é um precursor de prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos (5-HpETE) e prostaciclinas. Estudos em animais e estudos preliminares em humanos mostraram uma associação entre metabolismo de lipídios bioativos, comportamento e cognição (Zimmer et al., 2000).

EFA de membrana reduzida na esquizofrenia Foi sugerido que o metabolismo anormal de EFA de GPL de membrana contribui para a etiopatofisiologia da esquizofrenia. Uma revisão recente de 15 estudos publicados confirmou uma depleção de lipídios bioativos nas membranas celulares de pacientes com esquizofrenia (Fenton et al., 2000). As descobertas mais consistentes foram reduções em AA e seus precursores, e estas foram independentes do tratamento medicamentoso (Yao et al., 1996). Reduções em AA e seus precursores também foram encontradas em cérebros post mortem de pacientes com esquizofrenia, em relação a cérebros de controle normais [Yao et al., 2000]. Yao e van Kammen (1996) sugeriram que a captação defeituosa de AA na membrana GPL era um possível mecanismo etiopatológico na esquizofrenia, enquanto Peet et al. (1996), que relataram um aumento adicional de produtos de peroxidação de EFA, sugeriram que houve um aumento na quebra de GPL de membrana.

Khan e outros. (2002) relataram os níveis de EFA da membrana eritrocitária e os níveis de peróxidos lipídicos plasmáticos, produtos de EFAs danificados, em pacientes virgens de uso de drogas dentro de +/- 4,5 dias após o início da psicose. Os níveis de EFAs, particularmente AA e ácido docosahexaenóico (DHA) foram significativamente menores em pacientes virgens de drogas no início da psicose em comparação com controles normais pareados. Esses níveis mais baixos de EFA foram associados a níveis significativamente mais altos de peróxidos lipídicos em pacientes. Os níveis de AA e DHA também foram menores e os peróxidos lipídicos foram maiores em pacientes medicados crônicos do que nos controles normais. Curiosamente, no contexto desta proposta, os níveis de EFA foram maiores em pacientes crônicos medicados do que em pacientes do primeiro episódio virgens de tratamento. Khan e outros. concluíram que esses achados poderiam indicar que AA e DHA da membrana inferior provavelmente antecedem a doença e provavelmente contribuem para o início da doença. Os dados de peroxidação lipídica sugerem que o possível aumento do estresse oxidativo pode ser um dos mecanismos de redução de EFAs de membrana. As descobertas também implicam que a suplementação de EFAs e/ou antioxidantes pode fornecer tratamentos eficazes para psicose precoce. Esta visão é apoiada por Horrobin et al. (2002) que mostraram que o aumento nos níveis de AA nos glóbulos vermelhos resultou do tratamento com os níveis ideais de EPA e que a melhora clínica foi altamente significativamente correlacionada positivamente com aumentos nos AA da membrana dos glóbulos vermelhos em indivíduos com esquizofrenia.

Estudos de tratamento na esquizofrenia Três estudos randomizados e controlados de tratamento conduzidos durante 12 semanas descobriram que 2g/dia de EPA foi significativamente mais eficaz que o placebo na redução dos sintomas psicopatológicos em indivíduos com esquizofrenia (Peet et al., 2001; Emsley et al., 2002). A melhora dos sintomas nesses estudos foi clinicamente relevante e estatisticamente significativa. Um estudo exploratório de variação de dose dos efeitos do EPA em indivíduos com esquizofrenia que apresentavam sintomas persistentes descobriu que 2 g de EPA/dia era significativamente mais eficaz na redução dos escores de sintomas em escalas de avaliação psiquiátrica do que 1g e 4g de EPA/dia (Peet et al., 2002 ).

Por outro lado, Fenton et al. (2002) investigaram o aumento de neurolépticos com 3 g/dia de EPA nos sintomas e cognição em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo e relataram um achado negativo. No entanto, os pacientes do estudo de Fenton et al. estavam doentes há duas décadas e apresentavam sintomas substanciais, apesar do tratamento com neurolépticos mais recentes, incluindo a clozapina. Os pacientes descritos como beneficiados pelo EPA em outros estudos eram mais jovens e tinham uma duração mais curta da doença.

Deve ser enfatizado que em todos os estudos de tratamento com EPA, nenhum efeito colateral relacionado ao tratamento ou efeitos adversos bioquímicos ou hematológicos foram observados. O EPA provou ser seguro para administrar a pacientes esquizofrênicos como uma terapia adjuvante. O EPA não causou efeitos colaterais além de sintomas gastrointestinais leves por si só, nem aumentou os efeitos colaterais das drogas existentes. Os pacientes acharam o EPA altamente tolerável. A proporção de pacientes que completaram 12 semanas (89%) se compara favoravelmente com as taxas médias de retirada de 54% nos novos grupos de neurolépticos e 67% nos grupos de placebo em ensaios no banco de dados da FDA (Peet et al., 2002). A aceitação de uma substância normalmente encontrada no corpo humano sem efeitos colaterais significativos, com potência potencialmente semelhante à dos antipsicóticos na fase inicial dos transtornos psicóticos, poderia contribuir para reduzir a duração da psicose não tratada e aumentar a adesão.