Rekommenderat förebyggande med omega-3-fettsyror hos ungdomar med "risk-psykiskt tillstånd" för psykos

Studiens syfte Huvudsyftet är att testa om 1,2 g/dag EPA/DHA kan förhindra övergång till första episodspsykos hos 13-25 år gamla ultrahögriskindivider.

Specifikt föreslår vi att undersöka:

• De kliniska effekterna av EPA/DHA-tillskott som ett komplement till standardterapi hos individer med "At-Risk Mental State" (ARMS) för psykoser som definieras av PACE-kriterierna (Yung et al., 1998).
• Lipidmetabolism i perifer vävnad före/efter behandling genom 1./analys av bioaktiv lipidsammansättning av röda blodkroppsmembran, 2./mätning av fosfolipas A2 (cPLA2) aktivitet i serum (enzymet som ansvarar för klyvningen av arakidonsyra (AA) och andra prekursorer för bioaktiva lipider från glycerofosfolipider (GPL) och 3./det topiska niacinspoltestet (ett kliniskt test av AA-prostaglandin D2-kaskaden).

Bakgrund och bevis för att bioaktiva lipider förändras vid schizofreni och kan påverkas av EPA/DHA-tillskott

Det finns förslag på att tidig intervention vid psykos kan vara associerad med bättre resultat (Norman & Malla, 2001). Intervention i den pre-psykotiska fasen har dock ifrågasatts eftersom, med nuvarande kriterier, endast 20-50% av individer som klassificeras som prodromala utvecklar en psykotisk störning inom en 1-2 års period (McGlashan et al., 2001). Behandlingsmedel som undersöks i den prepsykotiska fasen av schizofreni och andra psykotiska störningar bör därför inte ha några större biverkningar. Detta förslag introducerar EPA/DHA, två omega-3 essentiella fettsyror (EFA), som ett fördelaktigt och möjligt förebyggande terapeutiskt medel hos unga människor med extremt hög risk att utveckla en psykotisk störning.

Bioaktiva lipider och deras roll i hjärnan Bioaktiva lipider är molekyler som har både intra- och intercellulära roller, inklusive mediering, modulering och kontroll av neurobiologiska processer, såsom jonkanal- och receptoraktivitet, neurotransmittorfrisättning, synaptisk plasticitet, andra budbärarvägar och neuronala genuttryck (Agranoff et al., 1998). Tonvikten har lagts på AA och dess metaboliter, gemensamt kända som eikosanoider. En stor del av lipiderna i hjärnan består av bioaktiva lipider som AA och dess metaboliter, även kallade EFA, som huvudsakligen är bundna till GPL. Bioaktiva lipider frisätts genom direkta och indirekta enzymatiska vägar (t.ex. fosfolipaser) från membran GPL. AA är en prekursor för prostaglandiner, tromboxaner, leukotriener (5-HpETE) och prostacykliner. Djurstudier och preliminära studier på människor har visat ett samband mellan bioaktiv lipidmetabolism, beteende och kognition (Zimmer et al., 2000).

Minskad membran-EFA vid schizofreni Onormal membran-GPL EFA-metabolism har föreslagits bidra till schizofreni etiopatofysiologi. En nyligen genomförd genomgång av 15 publicerade studier bekräftade en utarmning av bioaktiva lipider i cellmembranen hos patienter med schizofreni (Fenton et al., 2000). De mest konsekventa fynden var minskningar av AA och dess prekursorer, och dessa var oberoende av läkemedelsbehandling (Yao et al., 1996). Minskning av AA och dess prekursorer har också hittats i post mortem hjärnor hos patienter med schizofreni, i förhållande till normala kontrollhjärnor [Yao et al., 2000]. Yao och van Kammen (1996) föreslog att defekt upptag av AA i membran-GPL var en möjlig etiopatologisk mekanism vid schizofreni, medan Peet et al. (1996), som rapporterade en ytterligare ökning av EFA-peroxidationsprodukter, föreslog att det fanns en ökad nedbrytning av membran-GPL.

Khan et al. (2002) rapporterade om EFA-nivåer i erytrocytmembran och nivåer av plasmalipidperoxider, produkter av skadade EFA, hos läkemedelsnaiva patienter inom +/- 4,5 dagar efter psykosstart. Nivåerna av EFA, särskilt AA och dokosahexaensyra (DHA) var signifikant lägre hos läkemedelsnaiva patienter vid psykosstart jämfört med matchade normala kontroller. Dessa lägre EFA-nivåer var associerade med signifikant högre nivåer av lipidperoxider hos patienter. Nivåerna av AA och DHA var också lägre och lipidperoxider högre hos kroniska medicinerade patienter än normala kontroller. Intressant nog i sammanhanget med detta förslag var EFA-nivåerna högre hos kroniska medicinerade patienter än läkemedelsnaiva första avsnittspatienter. Khan et al. drog slutsatsen att dessa fynd kan tyda på att lägre membran AA och DHA med största sannolikhet föregår sjukdomen och troligen bidrar till att sjukdomen uppstår. Lipidperoxidationsdata tyder på att möjlig ökad oxidativ stress kan vara en av mekanismerna för reducerade membran-EFA. Resultaten antyder också att tillskott av EFA och/eller antioxidanter kan ge effektiva behandlingar för tidig psykos. Denna uppfattning stöds av Horrobin et al. (2002) som visade att ökningen av röda blodkroppar AA-nivåer resulterade från behandling med de optimala nivåerna av EPA och att klinisk förbättring var mycket signifikant positivt korrelerad med ökningar av röda blodkroppsmembran AA hos individer med schizofreni.

Behandlingsstudier vid schizofreni Tre randomiserade kontrollerade behandlingsstudier genomförda under 12 veckor fann 2g/dag EPA signifikant effektivare än placebo för att minska psykopatologiska symtom hos individer med schizofreni (Peet et al., 2001; Emsley et al., 2002). Symtomförbättringar i dessa studier var både kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta. En dosvarierande explorativ studie av effekterna av EPA hos individer med schizofreni som upplevde ihållande symtom fann 2 g EPA/dag betydligt effektivare för att minska symtompoängen på psykiatriska betygsskalor än 1g och 4g EPA/dag (Peet et al., 2002) ).

Å andra sidan, Fenton et al. (2002) undersökte förstärkning av neuroleptika med 3 g/dag EPA på symtom och kognition hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom och rapporterade ett negativt fynd. Patienterna i Fenton et al.s studie hade dock varit sjuka i två decennier och haft betydande symtom, trots behandling med nyare neuroleptika, inklusive klozapin. Patienterna som beskrevs som gynnade av EPA i de andra studierna var yngre och hade en kortare sjukdomstid.

Det måste betonas att i alla EPA-behandlingsstudier har inga behandlingsrelaterade biverkningar eller negativa biokemiska eller hematologiska effekter observerats. EPA visade sig vara säkert att administrera till schizofrena patienter som en tilläggsterapi. EPA orsakade inga andra biverkningar än milda gastrointestinala symtom i sig, och det förstärkte inte heller biverkningarna av befintliga läkemedel. Patienter fann EPA mycket tolerabelt. Andelen patienter som avslutade 12 veckor (89 %) jämför positivt med genomsnittliga abstinensfrekvenser på 54 % i de nya neuroleptikagrupperna och 67 % i placebogrupperna i prövningar i FDA-databasen (Peet et al., 2002). Acceptans av ett ämne som normalt finns i människokroppen utan betydande biverkningar, med en potens som potentiellt liknar de antipsykotiska läkemedlen i den tidiga fasen av psykotiska störningar kan bidra till att minska varaktigheten av obehandlad psykos och öka följsamheten.