Orální versus náplast Hormonální antikoncepce Účinky na metabolismus, srážlivost, zánětlivé faktory a vaskulární reaktivitu

Zdůvodnění studie:

Metabolické účinky hormonální antikoncepce se liší při perorálním nebo systémovém podání. Orální cesta zvyšuje jaterní produkci proteinů citlivých na hormony včetně lipoproteinů, srážecích faktorů a zánětlivých proteinů, jako je CRP. Tyto účinky jsou způsobeny prvním průchodem hormonu do jater z portálního oběhu. Účinek prvního průchodu játry také snižuje systémovou expozici perorálně podávanému estrogenu a progestinu v důsledku glukuronidace a sulfatace pohlavních hormonů a vylučování žlučí. Systémové podávání náplastí je více analogické fyziologickému uvolňování hormonů z vaječníků, protože se vyhýbá efektu prvního průchodu játry a periferní tkáně jsou vystaveny vyšším koncentracím hormonů než při perorálním podání. Naopak, játra mohou mít nižší expozici hormonu při podání náplasti než při perorálním podání.

S ohledem na zkoumanou formu antikoncepce s prodlouženým cyklem (2 měsíce) lze položit podobné otázky týkající se metabolických, zánětlivých a vaskulárních účinků tohoto režimu ve srovnání s jednoměsíčními cykly.

Účelem tohoto výzkumu je:

1. pro měření hladin estrogenu a progestinu v plazmě pozorovaných u každé formulace a fyziologických parametrů, které ovlivňují zdraví cév, včetně lipidů, glukózy a inzulínu, redoxního stavu, srážecích a zánětlivých faktorů a vaskulární reaktivity; a
2. studovat vztahy hormonů k fyziologickým parametrům mezi třemi režimy.

Základním zdůvodněním je, že čistý účinek kombinací estrogen-progestin je funkcí dávky a biologického účinku každého hormonu a že tyto účinky se liší podle způsobu podání.

Studovat design:

Budou porovnány tři antikoncepční režimy v otevřeném, randomizovaném, zkříženém designu. Těmito třemi režimy jsou Ortho-Cyclen® jako standardní referenční perorální antikoncepce, náplastová formulace Ortho Evra® a výzkumná dvouměsíční náplastová formulace. Dvouměsíční náplast se bude skládat z aplikace Ortho Evra® po dobu 7 týdnů v řadě s 8. týdnem pauzy ve srovnání s 3 týdny aplikace náplasti se 4. týdnem pauzy ve standardním cyklu náplastí. Subjekty budou užívat každý hormonální režim po dobu dvou měsíců.

Způsobilé subjekty budou mít počáteční jednoměsíční období zavádění na Ortho-Cyclen®. Kromě vymývání jakékoli předchozí expozice hormonům bude toto vymývání sloužit jako překážka dodržování, která pomůže při výběru subjektů, které jsou ochotny podstoupit disciplínu studie. Výplachy mezi ošetřeními nebudou prováděny za účelem zajištění kontinuální antikoncepce pro subjekty studie a usnadnění kompliance, jakmile jsou subjekty randomizovány do studie. Protože každé léčebné období bude trvat dva měsíce, bude první měsíc každého dvouměsíčního léčebného období považován za vymývání z předchozího léčebného protokolu. Druhý měsíc každého dvouměsíčního léčebného období bude vyšetřovacím měsícem.

Plazmatické hormony sledované ve druhém měsíci každého dvouměsíčního období jsou ethinylestradiol a norelgestromin. Norelgestromin je primární aktivní metabolit metabolismu norgestimátu.

Parametry srážení, které mají být měřeny, jsou parametry sledované v naší předchozí studii srovnání antikoncepce desogestrel (D) vs. levonorgestrel (L) při téměř stejných expozicích estrogenu po dobu 9 měsíců. V této studii se PT a PTT zvýšily stejně od výchozí hodnoty před léčbou, faktor V se snížil na (D) a zvýšil na (L) a volný protein S se snížil na (D) a nezměnil se s (L). Dojem z této studie byl, že změny byly vnitřně kompenzující. Bude také měřen PAI-1, inhibitor aktivace plazminogenu. Ty budou měřeny v 1, 7, 21 a 28 dnech vyšetřovacího měsíce.

Zánětlivé parametry budou zahrnovat vysoce citlivý C-reaktivní protein (hsCRP), který je jaterního původu, a sérový amyloid A (SAA), který se u metabolického syndromu mění paralelně s CRP, ale je transportován téměř výhradně v HDL. Transport SAA v HDL je považován za barometr zhoršené funkce HDL, ke které dochází při zánětlivých stavech. Tato měření budou získána ve dnech 1 a 21.

Antioxidační stav souvisí se zánětlivým a metabolickým stresem a je předmětem dalšího zájmu ve světle současné studie NIH NICHD zkoumající změny oxidačního stresu během menstruačního cyklu. Primárním parametrem, který budeme používat, je celková antioxidační kapacita (TOAC). Pokud jsou detekovány zajímavé trendy, lze měřit několik dalších parametrů redoxního stavu plazmy. Tyto parametry budou také měřeny ve dnech 1 a 21 příslušných cyklů. Již dříve jsme popsali antioxidační účinky estrogenu a prooxidační účinky progestinů a rozdíly mezi progestiny v systémech in vitro.

Vybraná lipoproteinová měření jsou standardní lipidový profil sestávající z triglyceridů, cholesterolu, HDL cholesterolu měřených precipitací a odhadem LDL Friedwaldovým algoritmem. Dílčí frakce HDL2 a HDL3 a apoproteiny AI a AII jsou citlivými měřítky rovnováhy estrogen-progestin, stejně jako globulin vázající pohlavní hormony (SHBG). Lipoproteinové lipidy, HDL subfrakce a SHBG budou měřeny po 1, 7, 21 a 28 dnech. Apoproteiny budou měřeny ve dnech 1 a 21.

Cévní reaktivitu po arteriální ischemii budeme měřit dvěma způsoby, reaktivitou brachiální arterie a venózní pletysmografií. Obě techniky jsou citlivé na dilataci cév zprostředkovanou oxidem dusnatým. Oba postupy budou provedeny bez kroku nitroglycerinu. Rozdíly v průtokem zprostředkované dilataci a arteriální poddajnosti byly popsány v normálním menstruačním cyklu a měly by být citlivé na různé biologické účinky estrogenu a progestinu v příslušných antikoncepčních cyklech. Očekáváme, že vazodilatační odpověď na ischemii bude představovat čisté protichůdné biologické účinky estrogenu a progestinu, stejně jako hormonálně senzitivní plazmatické proteiny. Tato měření budou provedena v den 21 druhého měsíce každého ze tří léčebných ramen, protože den 21 je dobou maximální expozice hormonu ve všech třech režimech.

Celková spokojenost subjektu s každým hormonálním režimem bude kvantifikována v denním deníku spolu se záznamem o menstruační anamnéze.