Oral versus Patch Hormonal prevensjonseffekt på metabolisme, koagulering, inflammatoriske faktorer og vaskulær reaktivitet

Studiebegrunnelse:

De metabolske effektene av hormonelle prevensjonsmidler er forskjellige når de administreres oralt eller systemisk. Den orale ruten forstørrer leverproduksjonen av hormonsensitive proteiner, inkludert lipoproteiner, koagulasjonsfaktorer og inflammatoriske proteiner som CRP. Disse effektene skyldes den første passasjen av hormon til leveren fra portalsirkulasjonen. Den første pass-levereffekten reduserer også den systemiske eksponeringen for oralt administrert østrogen og gestagen, på grunn av glukuronidering og sulfatering av kjønnshormoner og utskillelse i gallen. Systemisk administrering med plasteret er mer analog med fysiologisk hormonfrigjøring fra eggstokken, da den unngår førstegangseffekten og det perifere vevet utsettes for høyere hormonkonsentrasjoner enn ved oral administrering. Motsatt kan leveren ha en lavere eksponering for hormon ved administrasjon av plaster enn ved oral administrasjon.

Med hensyn til prevensjonsformuleringen for utvidet syklus (2 måneder) som studeres, kan lignende spørsmål stilles om de metabolske, inflammatoriske og vaskulære effektene av dette regimet sammenlignet med en-månedssyklusene.

Hensikten med denne forskningen er:

1. å måle plasma østrogen- og progestinnivåene observert med hver formulering og de fysiologiske parameterne som påvirker vaskulær helse inkludert lipider, glukose og insulin, redokstilstand, koagulasjons- og inflammatoriske faktorer, og vaskulær reaktivitet; og
2. å studere forholdet mellom hormoner og fysiologiske parametere blant de tre regimene.

Den underliggende begrunnelsen er at nettoeffekten av østrogen-progestinkombinasjoner er en funksjon av dosen og den biologiske effekten av hvert hormon, og at disse effektene varierer etter administreringsvei.

Studere design:

Tre prevensjonsregimer vil bli sammenlignet i et åpent, randomisert, crossover-design. De tre regimene er Ortho-Cyclen® som standard referansep-piller, Ortho Evra® plasterformulering og en tomåneders undersøkelsesplasterformulering. Formuleringen av plasteret på to måneder vil bestå av å påføre Ortho Evra® i 7 uker på rad med den 8. uken av, sammenlignet med 3 ukers påføring av plasteret med den 4. uken av i standard plastersyklus. Forsøkspersonene vil ta hvert hormonregime i to måneder.

Kvalifiserte emner vil ha en innledende innkjøringsperiode på én måned på Ortho-Cyclen®. I tillegg til å vaske ut tidligere hormoneksponering, vil denne utvaskingen tjene som en compliance-hindre som vil hjelpe til med å velge emner som er villige til å gjennomgå studiens disiplin. Utvaskinger mellom behandlinger vil ikke bli utført for å gi kontinuerlig prevensjon for studiepersonene og lette etterlevelse når forsøkspersonene er randomisert inn i studien. Ettersom hver behandlingsperiode vil vare i to måneder, vil den første måneden av hver to måneders behandlingsperiode betraktes som utvaskingen fra forrige behandlingsprotokoll. Den andre måneden i hver to-måneders behandlingsperiode vil være undersøkelsesmåneden.

Plasmahormoner som overvåkes i den andre måneden av hver tomånedersperiode er etinyløstradiol og norelgestromin. Norelgestromin er den primære aktive metabolitten av norgestimatmetabolismen.

Koagulasjonsparametere som skal måles er de som ble overvåket i vår tidligere studie av en desogestrel (D) vs. levonorgestrel (L) prevensjonssammenligning ved nesten like østrogeneksponeringer over 9 måneder. I denne studien økte PT og PTT likt fra en baseline før behandling, faktor V sank på (D) og økte på (L), og fritt protein S reduserte på (D) og endret seg ikke med (L). Inntrykket fra denne studien var at endringene var internt kompenserende. PAI-1, en hemmer av plasminogenaktivering, vil også bli målt. Disse vil bli målt etter 1, 7, 21 og 28 dager i etterforskningsmåneden.

Inflammatoriske parametere vil inkludere høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP), som er av leveropprinnelse, og serumamyloid A (SAA), som varierer parallelt med CRP i det metabolske syndromet, men transporteres nesten utelukkende i HDL. SAA-transport i HDL anses å være et barometer for nedsatt HDL-funksjon, som oppstår i inflammatoriske tilstander. Disse målingene vil bli tatt på dag 1 og 21.

Antioksidantstatus er relatert til inflammatorisk og metabolsk stress og er av ytterligere interesse i lys av en nåværende NIH NICHD-studie for å undersøke endringene i oksidant stress under menstruasjonssyklusen. Den primære parameteren vi skal bruke er total antioksidantkapasitet (TOAC). Flere andre parametere for plasmaredoksstatus kan måles hvis interessante trender oppdages. Disse parameterne vil også bli målt på dag 1 og 21 i de respektive syklusene. Vi har tidligere beskrevet antioksidanteffektene av østrogen og prooksidanteffekter av progestiner og forskjeller mellom progestinene i in vitro-systemer.

De valgte lipoproteinmålene er standard lipidprofilen bestående av triglyserid, kolesterol, HDL-kolesterol målt ved utfelling og estimering av LDL ved Friedwald-algoritmen. HDL2- og HDL3-underfraksjonene og apoproteinene AI og AII er sensitive mål på østrogen-progestin-balansen, det samme er kjønnshormonbindende globulin (SHBG). Lipoproteinlipider, HDL-subfraksjoner og SHBG vil bli målt etter 1, 7, 21 og 28 dager. Apoproteinene vil bli målt på dag 1 og 21.

Vi vil måle vaskulær reaktivitet etter arteriell iskemi på to måter, ved brachial arteriereaktivitet og ved venøs pletysmografi. Begge teknikkene er følsomme for nitrogenoksid-mediert vaskulær dilatasjon. Begge prosedyrene vil bli utført uten nitroglyserin-trinnet. Forskjeller i strømningsmediert dilatasjon og arteriell etterlevelse er beskrevet i den normale menstruasjonssyklusen, og bør være følsomme for ulike biologiske effekter av østrogen og gestagen i de respektive prevensjonssyklusene. Vi forventer at den vasodilatatoriske responsen på iskemi vil representere de netto motsatte biologiske effektene av østrogen og gestagen, det samme gjør de hormonsensitive plasmaproteinene. Disse målingene vil bli gjort på dag 21 i den andre måneden i hver av de tre behandlingsarmene, da dag 21 er tidspunktet for maksimal hormoneksponering i alle tre regimene.

Emnets generelle tilfredshet med hvert hormonregime vil bli kvantifisert i en daglig dagbok sammen med en oversikt over menstruasjonshistorien.