Oral Versus Patch Contraccettivi ormonali Effetti su metabolismo, coagulazione, fattori infiammatori e reattività vascolare

Motivazione dello studio:

Gli effetti metabolici dei contraccettivi ormonali differiscono se somministrati per via orale o sistemica. La via orale amplifica la produzione epatica di proteine ​​sensibili agli ormoni, tra cui lipoproteine, fattori di coagulazione e proteine ​​infiammatorie come CRP. Questi effetti sono dovuti al primo passaggio dell'ormone al fegato dalla circolazione portale. L'effetto epatico di primo passaggio riduce anche l'esposizione sistemica a estrogeni e progestinici somministrati per via orale, a causa della glucuronidazione e solfatazione degli ormoni sessuali e dell'escrezione nella bile. La somministrazione sistemica mediante cerotto è più analoga al rilascio fisiologico dell'ormone dall'ovaio, poiché evita l'effetto di primo passaggio ei tessuti periferici sono esposti a concentrazioni ormonali più elevate rispetto alla somministrazione orale. Al contrario, il fegato può avere una minore esposizione all'ormone mediante somministrazione di cerotti rispetto a somministrazione orale.

Per quanto riguarda la formulazione contraccettiva del cerotto a ciclo esteso (2 mesi) oggetto di studio, si possono porre domande simili sugli effetti metabolici, infiammatori e vascolari di questo regime rispetto ai cicli di un mese.

Lo scopo di questa ricerca è:

1. misurare i livelli plasmatici di estrogeni e progestinici osservati con ciascuna formulazione e i parametri fisiologici che influenzano la salute vascolare inclusi lipidi, glucosio e insulina, stato redox, fattori di coagulazione e infiammatori e reattività vascolare; E
2. studiare le relazioni degli ormoni con i parametri fisiologici tra i tre regimi.

Il razionale sottostante è che l'effetto netto delle combinazioni estro-progestiniche è una funzione della dose e dell'effetto biologico di ciascun ormone e che questi effetti differiscono a seconda della via di somministrazione.

Disegno dello studio:

Tre regimi contraccettivi saranno confrontati in un progetto open label, randomizzato, crossover. I tre regimi sono Ortho-Cyclen® come contraccettivo orale di riferimento standard, la formulazione del cerotto Ortho Evra® e una formulazione sperimentale del cerotto per due mesi. La formulazione del cerotto di due mesi consisterà nell'applicare Ortho Evra® per 7 settimane consecutive con l'ottava settimana di riposo rispetto alle 3 settimane di applicazione del cerotto con la 4a settimana di riposo nel ciclo standard del cerotto. I soggetti assumeranno ogni regime ormonale per due mesi.

I soggetti idonei avranno un periodo di rodaggio iniziale di un mese su Ortho-Cyclen®. Oltre a eliminare qualsiasi precedente esposizione agli ormoni, questo fallimento servirà come ostacolo alla conformità che aiuterà nella selezione dei soggetti disposti a sottoporsi alla disciplina dello studio. I lavaggi tra i trattamenti non verranno eseguiti al fine di fornire una contraccezione continua per i soggetti dello studio e facilitare la conformità una volta che i soggetti sono stati randomizzati nello studio. Poiché ogni periodo di trattamento durerà due mesi, il primo mese di ciascun periodo di trattamento di due mesi sarà considerato come il periodo di interruzione del precedente protocollo di trattamento. Il secondo mese di ciascun periodo di trattamento di due mesi sarà il mese dell'indagine.

Gli ormoni plasmatici monitorati nel secondo mese di ogni bimestre sono l'etinilestradiolo e la norelgestromina. La norelgestromina è il principale metabolita attivo del metabolismo del norgestimato.

I parametri di coagulazione da misurare sono quelli monitorati nel nostro precedente studio di un confronto contraccettivo con desogestrel (D) e levonorgestrel (L) a esposizioni di estrogeni quasi uguali nell'arco di 9 mesi. In questo studio, PT e PTT sono aumentati equamente rispetto a un basale pre-trattamento, il fattore V è diminuito su (D) e aumentato su (L) e la proteina S libera è diminuita su (D) e non è cambiata con (L). L'impressione di questo studio è stata che i cambiamenti stessero compensando internamente. Sarà misurato anche il PAI-1, un inibitore dell'attivazione del plasminogeno. Questi saranno misurati a 1, 7, 21 e 28 giorni del mese investigativo.

I parametri infiammatori includeranno la proteina C-reattiva altamente sensibile (hsCRP), che è di origine epatica, e l'amiloide A sierica (SAA), che varia parallelamente alla CRP nella sindrome metabolica ma è trasportata quasi interamente nelle HDL. Il trasporto di SAA nell'HDL è considerato un barometro della compromissione della funzione dell'HDL, che si verifica negli stati infiammatori. Queste misurazioni saranno ottenute nei giorni 1 e 21.

Lo stato antiossidante è correlato allo stress infiammatorio e metabolico ed è di ulteriore interesse alla luce di un attuale studio NIH NICHD per esaminare i cambiamenti nello stress ossidativo durante il ciclo mestruale. Il parametro principale che useremo è la capacità antiossidante totale (TOAC). Diversi altri parametri dello stato redox plasmatico possono essere misurati se vengono rilevate tendenze interessanti. Questi parametri saranno misurati anche nei giorni 1 e 21 dei rispettivi cicli. Abbiamo precedentemente descritto gli effetti antiossidanti degli estrogeni e gli effetti proossidanti dei progestinici e le differenze tra i progestinici nei sistemi in vitro.

Le misure lipoproteiche selezionate sono il profilo lipidico standard costituito da trigliceridi, colesterolo, colesterolo HDL misurato mediante precipitazione e stima di LDL mediante l'algoritmo di Friedwald. Le sottofrazioni HDL2 e HDL3 e le apoproteine ​​AI e AII sono misure sensibili dell'equilibrio estrogeno-progestinico, così come la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Lipidi lipoproteici, sottofrazioni HDL e SHBG saranno misurati a 1, 7, 21 e 28 giorni. Le apoproteine ​​saranno misurate nei giorni 1 e 21.

Misureremo la reattività vascolare dopo ischemia arteriosa in due modi, mediante reattività dell'arteria brachiale e mediante pletismografia venosa. Entrambe le tecniche sono sensibili alla dilatazione vascolare mediata dall'ossido nitrico. Entrambe le procedure verranno eseguite senza il passaggio della nitroglicerina. Differenze nella dilatazione flusso-mediata e nella compliance arteriosa sono state descritte nel normale ciclo mestruale e dovrebbero essere sensibili ai diversi effetti biologici di estrogeni e progestinici nei rispettivi cicli contraccettivi. Ci aspettiamo che la risposta vasodilatatoria all'ischemia rappresenti gli effetti biologici nettamente opposti di estrogeni e progestinici, così come le proteine ​​plasmatiche sensibili agli ormoni. Queste misurazioni verranno effettuate il giorno 21 del secondo mese di ciascuno dei tre bracci di trattamento, poiché il giorno 21 è il momento della massima esposizione ormonale in tutti e tre i regimi.

La soddisfazione complessiva del soggetto per ogni regime ormonale sarà quantificata in un diario giornaliero insieme a una registrazione della storia mestruale.