Oral kontra plåster Hormonella preventivmedelseffekter på metabolism, koagulering, inflammatoriska faktorer och vaskulär reaktivitet

Studiemotiv:

De metaboliska effekterna av hormonella preventivmedel skiljer sig när de administreras oralt eller systemiskt. Den orala vägen förstorar leverproduktionen av hormonkänsliga proteiner inklusive lipoproteiner, koagulationsfaktorer och inflammatoriska proteiner som CRP. Dessa effekter beror på den första passagen av hormon till levern från portalcirkulationen. Den första passningens levereffekt minskar också den systemiska exponeringen för oralt administrerat östrogen och gestagen, på grund av glukuronidering och sulfatering av könshormoner och utsöndring i gallan. Systemisk administrering med plåstret är mer analog med fysiologisk hormonfrisättning från äggstocken, eftersom den undviker förstapassageeffekten och de perifera vävnaderna utsätts för högre hormonkoncentrationer än vid oral administrering. Omvänt kan levern ha en lägre exponering för hormon vid administrering av plåster än vid oral administrering.

När det gäller den förlängda cykeln (2-månaders) plåsterpreventivmedelsformuleringen som studeras, kan liknande frågor ställas om de metaboliska, inflammatoriska och vaskulära effekterna av denna regim jämfört med enmånadscyklerna.

Syftet med denna forskning är:

1. att mäta östrogen- och progestinnivåerna i plasma som observeras med varje formulering och de fysiologiska parametrar som påverkar vaskulär hälsa inklusive lipider, glukos och insulin, redoxtillstånd, koagulering och inflammatoriska faktorer och vaskulär reaktivitet; och
2. att studera hormonernas samband med fysiologiska parametrar bland de tre regimerna.

Den underliggande motiveringen är att nettoeffekten av östrogen-progestinkombinationer är en funktion av dosen och den biologiska effekten av varje hormon och att dessa effekter skiljer sig åt beroende på administreringssätt.

Studera design:

Tre preventivmetoder kommer att jämföras i en öppen, randomiserad, crossover-design. De tre regimerna är Ortho-Cyclen® som standardreferens oralt preventivmedel, Ortho Evra® plåsterformulering och en tvåmånaders testplåsterformulering. Tvåmånadersplåstrets formulering kommer att bestå av applicering av Ortho Evra® i 7 veckor i rad med den 8:e veckans ledighet jämfört med 3 veckors plåsterapplicering med den 4:e veckan ledigt i standardplåstrets cykel. Försökspersonerna kommer att ta varje hormonbehandling i två månader.

Berättigade försökspersoner kommer att ha en inledande inkörningsperiod på en månad på Ortho-Cyclen®. Förutom att tvätta bort all tidigare hormonexponering, kommer denna tvättning att fungera som ett efterlevnadshinder som hjälper till att välja ämnen som är villiga att genomgå studiens disciplin. Uttvättningar mellan behandlingarna kommer inte att utföras för att tillhandahålla kontinuerlig preventivmedel för försökspersonerna och underlätta följsamhet när försökspersonerna har randomiserats till studien. Eftersom varje behandlingsperiod kommer att pågå i två månader, kommer den första månaden av varje tvåmånaders behandlingsperiod att betraktas som uttvättningen från det tidigare behandlingsprotokollet. Den andra månaden av varje tvåmånaders behandlingsperiod kommer att vara utredningsmånaden.

Plasmahormoner som övervakas under den andra månaden av varje tvåmånadersperiod är etinylestradiol och norelgestromin. Norelgestromin är den primära aktiva metaboliten av norgestimatmetabolismen.

Koagulationsparametrar som ska mätas är de som övervakas i vår tidigare studie av en jämförelse mellan desogestrel (D) och levonorgestrel (L) preventivmedel vid nästan lika östrogenexponeringar under 9 månader. I denna studie ökade PT och PTT lika från en utgångspunkt före behandling, faktor V minskade på (D) och ökade på (L), och fritt protein S minskade på (D) och förändrades inte med (L). Intrycket från denna studie var att förändringarna internt kompenserade. PAI-1, en hämmare av plasminogenaktivering, kommer också att mätas. Dessa kommer att mätas vid 1, 7, 21 och 28 dagar av utredningsmånaden.

Inflammatoriska parametrar kommer att innefatta högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP), som är av leverursprung, och serumamyloid A (SAA), som varierar parallellt med CRP i det metabola syndromet men transporteras nästan helt i HDL. SAA-transport i HDL anses vara en barometer för nedsatt HDL-funktion, som förekommer vid inflammatoriska tillstånd. Dessa mätningar kommer att erhållas dag 1 och 21.

Antioxidantstatus är relaterad till inflammatorisk och metabolisk stress och är av ytterligare intresse i ljuset av en aktuell NIH NICHD-studie för att undersöka förändringarna i oxidantstress under menstruationscykeln. Den primära parametern vi kommer att använda är total antioxidantkapacitet (TOAC). Flera andra parametrar för plasmaredoxstatus kan mätas om intressanta trender upptäcks. Dessa parametrar kommer också att mätas vid dag 1 och 21 av respektive cykler. Vi har tidigare beskrivit antioxidanteffekterna av östrogen och prooxidanteffekter av progestiner och skillnader mellan progestinerna i in vitro-system.

De valda lipoproteinmåtten är standardlipidprofilen bestående av triglycerid, kolesterol, HDL-kolesterol mätt genom utfällning och uppskattning av LDL med Friedwald-algoritmen. HDL2- och HDL3-subfraktionerna och apoproteinerna AI och AII är känsliga mått på östrogen-progestinbalans, liksom könshormonbindande globulin (SHBG). Lipoproteinlipider, HDL-subfraktioner och SHBG kommer att mätas efter 1, 7, 21 och 28 dagar. Apoproteinerna kommer att mätas på dag 1 och 21.

Vi kommer att mäta vaskulär reaktivitet efter arteriell ischemi på två sätt, genom brachial artärreaktivitet och genom venös pletysmografi. Båda teknikerna är känsliga för kväveoxidförmedlad vaskulär dilatation. Båda procedurerna kommer att göras utan nitroglycerinsteget. Skillnader i flödesmedierad dilatation och arteriell följsamhet har beskrivits i den normala menstruationscykeln och bör vara känsliga för olika biologiska effekter av östrogen och gestagen i respektive preventivmedelscykel. Vi förväntar oss att det vasodilaterande svaret på ischemi kommer att representera de motsatta biologiska nettoeffekterna av östrogen och progestin, liksom de hormonkänsliga plasmaproteinerna. Dessa mätningar kommer att göras på dag 21 i den andra månaden i var och en av de tre behandlingsarmarna, eftersom dag 21 är tidpunkten för maximal hormonexponering i alla tre regimerna.

Försökspersonens övergripande tillfredsställelse med varje hormonbehandling kommer att kvantifieras i en daglig dagbok tillsammans med en förteckning över menstruationshistorik.