Orale versus patch Hormonale anticonceptieve effecten op metabolisme, stolling, ontstekingsfactoren en vasculaire reactiviteit

Bestudeer de grondgedachte:

De metabole effecten van hormonale anticonceptiva verschillen bij orale of systemische toediening. De orale route verhoogt de leverproductie van hormoongevoelige eiwitten, waaronder lipoproteïnen, stollingsfactoren en ontstekingseiwitten zoals CRP. Deze effecten zijn het gevolg van de eerste passage van hormoon naar de lever vanuit de portale circulatie. Het first-pass hepatische effect vermindert ook de systemische blootstelling aan oraal toegediend oestrogeen en progestageen, als gevolg van glucuronidering en sulfatering van geslachtshormonen en uitscheiding in de gal. Systemische toediening via de pleister is meer analoog aan de fysiologische hormoonafgifte uit de eierstok, aangezien het first-pass-effect wordt vermeden en de perifere weefsels worden blootgesteld aan hogere hormoonconcentraties dan bij orale toediening. Omgekeerd kan de lever een lagere blootstelling aan hormoon hebben door toediening van een pleister dan door orale toediening.

Met betrekking tot de anticonceptieformulering met verlengde cyclus (2 maanden) die wordt bestudeerd, kunnen vergelijkbare vragen worden gesteld over de metabolische, inflammatoire en vasculaire effecten van dit regime in vergelijking met de cycli van een maand.

Het doel van dit onderzoek is:

1. om de plasma-oestrogeen- en progestageenspiegels te meten die bij elke formulering worden waargenomen en de fysiologische parameters die de vasculaire gezondheid beïnvloeden, waaronder lipiden, glucose en insuline, redoxtoestand, stollings- en ontstekingsfactoren en vasculaire reactiviteit; En
2. om de relaties van hormonen met fysiologische parameters tussen de drie regimes te bestuderen.

De onderliggende grondgedachte is dat het netto-effect van oestrogeen-progestageencombinaties een functie is van de dosis en het biologische effect van elk hormoon en dat deze effecten verschillen per toedieningsweg.

Studie ontwerp:

Drie anticonceptieregimes zullen worden vergeleken in een open-label, gerandomiseerd, cross-over design. De drie regimes zijn Ortho-Cyclen® als het standaard orale referentie-anticonceptiemiddel, Ortho Evra®-pleisterformulering en een experimentele pleisterformulering voor twee maanden. De pleisterformulering van twee maanden zal bestaan ​​uit het aanbrengen van Ortho Evra® gedurende 7 weken op rij met de 8e week vrij vergeleken met 3 weken pleisterapplicatie met de 4e week vrij in de standaard pleistercyclus. De proefpersonen nemen elk hormonaal regime gedurende twee maanden.

In aanmerking komende proefpersonen krijgen een eerste inloopperiode van een maand op Ortho-Cyclen®. Naast het uitwassen van eerdere hormoonblootstelling, zal dit uitwassen dienen als een nalevingshindernis die zal helpen bij het selecteren van proefpersonen die bereid zijn de discipline van het onderzoek te ondergaan. Washouts tussen behandelingen zullen niet worden uitgevoerd om continue anticonceptie te bieden aan de proefpersonen en om therapietrouw te vergemakkelijken zodra proefpersonen in het onderzoek zijn gerandomiseerd. Aangezien elke behandelingsperiode twee maanden zal duren, wordt de eerste maand van elke behandelingsperiode van twee maanden beschouwd als de wash-out van het vorige behandelingsprotocol. De tweede maand van elke behandelperiode van twee maanden is de onderzoeksmaand.

Plasmahormonen die in de tweede maand van elke periode van twee maanden worden gecontroleerd, zijn ethinylestradiol en norelgestromin. Norelgestromin is de primaire actieve metaboliet van het metabolisme van norgestimaat.

De te meten stollingsparameters zijn die welke werden gevolgd in onze eerdere studie van een desogestrel (D) versus levonorgestrel (L) anticonceptievergelijking bij bijna gelijke oestrogeenblootstellingen gedurende 9 maanden. In deze studie namen PT en PTT gelijkelijk toe ten opzichte van een uitgangswaarde vóór de behandeling, nam factor V af op (D) en nam toe op (L), en nam vrij proteïne S af op (D) en veranderde niet met (L). De indruk uit dit onderzoek was dat de veranderingen intern compenserend waren. PAI-1, een remmer van plasminogeenactivering, zal ook worden gemeten. Deze worden gemeten op 1, 7, 21 en 28 dagen van de onderzoeksmaand.

Ontstekingsparameters omvatten zeer gevoelig C-reactief proteïne (hsCRP), dat van hepatische oorsprong is, en serumamyloïde A (SAA), dat parallel aan CRP varieert bij het metabool syndroom, maar bijna volledig in HDL wordt getransporteerd. SAA-transport in HDL wordt beschouwd als een barometer van verminderde HDL-functie, die optreedt bij ontstekingstoestanden. Deze metingen worden verkregen op dag 1 en 21.

De antioxidantstatus is gerelateerd aan inflammatoire en metabolische stress en is van extra belang in het licht van een lopende NIH NICHD-studie om de veranderingen in oxidatieve stress tijdens de menstruatiecyclus te onderzoeken. De primaire parameter die we zullen gebruiken is de totale antioxidantcapaciteit (TOAC). Verschillende andere parameters van de plasma-redoxstatus kunnen worden gemeten als er interessante trends worden gedetecteerd. Deze parameters worden ook gemeten op dag 1 en 21 van de respectieve cycli. We hebben eerder de antioxiderende effecten van oestrogeen en prooxidante effecten van progestagenen en verschillen tussen de progestagenen in in vitro systemen beschreven.

De geselecteerde lipoproteïnematen zijn het standaard lipidenprofiel bestaande uit triglyceride, cholesterol, HDL-cholesterol gemeten door precipitatie en schatting van LDL door het Friedwald-algoritme. De subfracties HDL2 en HDL3 en de apoproteïnen AI en AII zijn gevoelige maatstaven voor de oestrogeen-progestageenbalans, net als het geslachtshormoonbindend globuline (SHBG). Lipoproteïnelipiden, HDL-subfracties en SHBG worden gemeten na 1, 7, 21 en 28 dagen. De apoproteïnen worden gemeten op dag 1 en 21.

We zullen vasculaire reactiviteit na arteriële ischemie op twee manieren meten, door reactiviteit van de arteria brachialis en door veneuze plethysmografie. Beide technieken zijn gevoelig voor door stikstofmonoxide gemedieerde vasculaire dilatatie. Beide procedures worden uitgevoerd zonder de nitroglycerinestap. Verschillen in stromingsgemedieerde dilatatie en arteriële compliantie zijn beschreven in de normale menstruele cyclus en zouden gevoelig moeten zijn voor verschillende biologische effecten van oestrogeen en progestageen in de respectieve anticonceptiecycli. We verwachten dat de vaatverwijdende respons op ischemie de netto tegengestelde biologische effecten van oestrogeen en progestageen zal vertegenwoordigen, evenals de hormoongevoelige plasma-eiwitten. Deze metingen worden uitgevoerd op dag 21 van de tweede maand van elk van de drie behandelingsarmen, aangezien dag 21 de tijd is van maximale hormoonblootstelling in alle drie de regimes.

De algehele tevredenheid van de proefpersoon met elk hormonaal regime zal worden gekwantificeerd in een dagelijks dagboek, samen met een verslag van de menstruatiegeschiedenis.