Oral versus Patch Hormonal svangerskabsforebyggende virkning på stofskifte, koagulering, inflammatoriske faktorer og vaskulær reaktivitet

Studiets begrundelse:

De metaboliske virkninger af hormonelle præventionsmidler er forskellige, når de administreres oralt eller systemisk. Den orale vej forstørrer den hepatiske produktion af hormonfølsomme proteiner, herunder lipoproteiner, koagulationsfaktorer og inflammatoriske proteiner såsom CRP. Disse virkninger skyldes den første passage af hormon til leveren fra portalcirkulationen. Den første passage levereffekt reducerer også den systemiske eksponering for oralt administreret østrogen og gestagen på grund af glukuronidering og sulfatering af kønshormoner og udskillelse i galden. Systemisk administration med plasteret er mere analog med fysiologisk hormonfrigivelse fra æggestokken, da den undgår den første passage-effekt, og det perifere væv udsættes for højere hormonkoncentrationer end ved oral administration. Omvendt kan leveren have en lavere eksponering for hormon ved plasterindgivelse end ved oral administration.

Med hensyn til den forlængede cyklus (2-måneders) plasterpræventionsformulering, der er under undersøgelse, kan der stilles lignende spørgsmål om de metaboliske, inflammatoriske og vaskulære virkninger af dette regime sammenlignet med en-måneders cyklusser.

Formålet med denne undersøgelse er:

1. at måle plasma østrogen- og progestinniveauer observeret med hver formulering og de fysiologiske parametre, der påvirker vaskulær sundhed, herunder lipider, glucose og insulin, redoxtilstand, koagulations- og inflammatoriske faktorer og vaskulær reaktivitet; og
2. at studere hormoners forhold til fysiologiske parametre blandt de tre regimer.

Den underliggende begrundelse er, at nettoeffekten af ​​østrogen-progestin-kombinationer er en funktion af dosis og biologisk effekt af hvert hormon, og at disse virkninger adskiller sig fra administrationsvejen.

Studere design:

Tre præventionsregimer vil blive sammenlignet i et åbent, randomiseret, crossover-design. De tre kure er Ortho-Cyclen® som standard oral præventionsmiddel, Ortho Evra® plasterformulering og en tomåneders forsøgsplasterformulering. De to måneders plasterformulering vil bestå af påføring af Ortho Evra® i 7 uger i træk med 8. uges fri sammenlignet med 3 ugers plasterpåføring med 4. uge fri i standardplastercyklussen. Forsøgspersoner vil tage hver hormonbehandling i to måneder.

Støtteberettigede forsøgspersoner vil have en indledende periode på en måned på Ortho-Cyclen®. Ud over at udvaske enhver tidligere hormoneksponering, vil denne udvaskning tjene som en compliance-hindring, der vil hjælpe med at udvælge emner, der er villige til at gennemgå studiets disciplin. Udvaskninger mellem behandlingerne vil ikke blive udført for at give kontinuerlig prævention til forsøgspersonerne og lette compliance, når forsøgspersonerne er randomiseret ind i undersøgelsen. Da hver behandlingsperiode vil vare to måneder, vil den første måned af hver to-måneders behandlingsperiode blive betragtet som udvaskningen fra den tidligere behandlingsprotokol. Den anden måned af hver to-måneders behandlingsperiode vil være undersøgelsesmåneden.

Plasmahormoner, der overvåges i den anden måned af hver to-måneders periode, er ethinylestradiol og norelgestromin. Norelgestromin er den primære aktive metabolit af norgestimatmetabolisme.

Koagulationsparametre, der skal måles, er dem, der blev overvåget i vores tidligere undersøgelse af en sammenligning af desogestrel (D) vs. levonorgestrel (L) prævention ved næsten lige store østrogeneksponeringer over 9 måneder. I denne undersøgelse steg PT og PTT ligeligt fra en før-behandlings baseline, faktor V faldt på (D) og steg på (L), og frit protein S faldt på (D) og ændrede sig ikke med (L). Indtrykket fra denne undersøgelse var, at ændringerne internt kompenserede. PAI-1, en hæmmer af plasminogenaktivering, vil også blive målt. Disse vil blive målt efter 1, 7, 21 og 28 dage i undersøgelsesmåneden.

Inflammatoriske parametre vil omfatte højsensitivt C-reaktivt protein (hsCRP), som er af leveroprindelse, og serumamyloid A (SAA), som varierer parallelt med CRP i det metaboliske syndrom, men transporteres næsten udelukkende i HDL. SAA-transport i HDL anses for at være et barometer for nedsat HDL-funktion, som forekommer i inflammatoriske tilstande. Disse målinger vil blive opnået på dag 1 og 21.

Antioxidantstatus er relateret til inflammatorisk og metabolisk stress og er af yderligere interesse i lyset af en aktuel NIH NICHD-undersøgelse for at undersøge ændringerne i oxidant-stress under menstruationscyklussen. Den primære parameter, vi vil bruge, er total antioxidantkapacitet (TOAC). Adskillige andre parametre for plasma redoxstatus kan måles, hvis interessante tendenser opdages. Disse parametre vil også blive målt på dag 1 og 21 i de respektive cyklusser. Vi har tidligere beskrevet de antioxidante virkninger af østrogen og prooxidante virkninger af progestiner og forskelle mellem progestinerne i in vitro-systemer.

De valgte lipoproteinmål er standardlipidprofilen bestående af triglycerid, kolesterol, HDL-kolesterol målt ved udfældning og estimering af LDL ved Friedwald-algoritmen. HDL2- og HDL3-underfraktionerne og apoproteinerne AI og AII er følsomme mål for østrogen-progestin-balance, ligesom kønshormonbindende globulin (SHBG). Lipoproteinlipider, HDL-subfraktioner og SHBG vil blive målt efter 1, 7, 21 og 28 dage. Apoproteinerne vil blive målt på dag 1 og 21.

Vi vil måle vaskulær reaktivitet efter arteriel iskæmi på to måder, ved brachial arteriereaktivitet og ved venøs plethysmografi. Begge teknikker er følsomme over for nitrogenoxid-medieret vaskulær dilatation. Begge procedurer vil blive udført uden nitroglycerin-trinnet. Forskelle i flowmedieret dilatation og arteriel compliance er blevet beskrevet i den normale menstruationscyklus og bør være følsomme over for forskellige biologiske effekter af østrogen og gestagen i de respektive svangerskabsforebyggende cyklusser. Vi forventer, at det vasodilatatoriske respons på iskæmi vil repræsentere de modsatrettede biologiske virkninger af østrogen og progestin, ligesom de hormonfølsomme plasmaproteiner. Disse målinger vil blive foretaget på dag 21 i den anden måned i hver af de tre behandlingsarme, da dag 21 er tidspunktet for maksimal hormoneksponering i alle tre regimer.

Forsøgspersonens generelle tilfredshed med hver hormonbehandling vil blive kvantificeret i en daglig dagbog sammen med en registrering af menstruationshistorien.