Effets des contraceptifs hormonaux oraux et patchs sur le métabolisme, la coagulation, les facteurs inflammatoires et la réactivité vasculaire

Justification de l'étude :

Les effets métaboliques des contraceptifs hormonaux diffèrent lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou systémique. La voie orale amplifie la production hépatique de protéines sensibles aux hormones, notamment les lipoprotéines, les facteurs de coagulation et les protéines inflammatoires telles que la CRP. Ces effets sont dus au premier passage de l'hormone vers le foie à partir de la circulation porte. L'effet hépatique de premier passage réduit également l'exposition systémique aux œstrogènes et progestatifs administrés par voie orale, en raison de la glucuronidation et de la sulfatation des hormones sexuelles et de l'excrétion dans la bile. L'administration systémique par le patch est plus analogue à la libération physiologique d'hormones par l'ovaire, car elle évite l'effet de premier passage et les tissus périphériques sont exposés à des concentrations hormonales plus élevées qu'avec l'administration orale. A l'inverse, le foie peut être moins exposé à l'hormone par l'administration d'un patch que par voie orale.

En ce qui concerne la formulation contraceptive en patch à cycle prolongé (2 mois) à l'étude, des questions similaires peuvent être posées sur les effets métaboliques, inflammatoires et vasculaires de ce régime par rapport aux cycles d'un mois.

Le but de cette recherche est :

1. pour mesurer les taux plasmatiques d'oestrogènes et de progestatifs observés avec chaque formulation et les paramètres physiologiques qui affectent la santé vasculaire, y compris les lipides, le glucose et l'insuline, l'état redox, les facteurs de coagulation et inflammatoires et la réactivité vasculaire ; et
2. étudier les relations entre les hormones et les paramètres physiologiques entre les trois régimes.

La justification sous-jacente est que l'effet net des combinaisons œstrogène-progestatif est fonction de la dose et de l'effet biologique de chaque hormone et que ces effets diffèrent selon la voie d'administration.

Étudier le design:

Trois schémas contraceptifs seront comparés dans une conception ouverte, randomisée et croisée. Les trois régimes sont Ortho-Cyclen® en tant que contraceptif oral de référence standard, la formulation de patch Ortho Evra® et une formulation expérimentale de patch de deux mois. La formulation du patch de deux mois consistera à appliquer Ortho Evra® pendant 7 semaines consécutives avec la 8ème semaine de repos par rapport à 3 semaines d'application de patch avec la 4ème semaine de repos dans le cycle de patch standard. Les sujets prendront chaque régime hormonal pendant deux mois.

Les sujets éligibles auront une période de rodage initiale d'un mois sur Ortho-Cyclen®. En plus d'éliminer toute exposition antérieure aux hormones, ce lessivage servira d'obstacle à la conformité qui aidera à sélectionner les sujets qui sont prêts à se soumettre à la discipline de l'étude. Les lavages entre les traitements ne seront pas effectués afin de fournir une contraception continue aux sujets de l'étude et de faciliter l'observance une fois que les sujets sont randomisés dans l'étude. Étant donné que chaque période de traitement durera deux mois, le premier mois de chaque période de traitement de deux mois sera considéré comme le sevrage du protocole de traitement précédent. Le deuxième mois de chaque période de traitement de deux mois sera le mois d'investigation.

Les hormones plasmatiques surveillées au cours du deuxième mois de chaque période de deux mois sont l'éthinylestradiol et la norelgestromine. La norelgestromine est le principal métabolite actif du métabolisme du norgestimate.

Les paramètres de coagulation à mesurer sont ceux surveillés dans notre étude précédente d'une comparaison entre le désogestrel (D) et le lévonorgestrel (L) à des expositions presque égales aux œstrogènes sur 9 mois. Dans cette étude, le PT et le PTT ont augmenté de manière égale par rapport à une ligne de base avant le traitement, le facteur V a diminué en (D) et augmenté en (L), et la protéine S libre a diminué en (D) et n'a pas changé avec (L). L'impression de cette étude était que les changements étaient une compensation interne. PAI-1, un inhibiteur de l'activation du plasminogène, sera également mesuré. Celles-ci seront mesurées à 1, 7, 21 et 28 jours du mois d'enquête.

Les paramètres inflammatoires comprendront la protéine C-réactive hautement sensible (hsCRP), qui est d'origine hépatique, et l'amyloïde A sérique (SAA), qui varie parallèlement à la CRP dans le syndrome métabolique mais est transportée presque entièrement dans les HDL. Le transport de SAA dans les HDL est considéré comme un baromètre de la fonction HDL altérée, qui survient dans les états inflammatoires. Ces mesures seront obtenues aux jours 1 et 21.

Le statut antioxydant est lié au stress inflammatoire et métabolique et présente un intérêt supplémentaire à la lumière d'une étude actuelle du NIH NICHD visant à examiner les changements du stress oxydant au cours du cycle menstruel. Le paramètre principal que nous utiliserons est la capacité antioxydante totale (TOAC). Plusieurs autres paramètres de l'état redox du plasma peuvent être mesurés si des tendances intéressantes sont détectées. Ces paramètres seront également mesurés aux jours 1 et 21 des cycles respectifs. Nous avons précédemment décrit les effets antioxydants des œstrogènes et les effets pro-oxydants des progestatifs et les différences entre les progestatifs dans les systèmes in vitro.

Les mesures de lipoprotéines retenues sont le profil lipidique standard constitué de triglycérides, cholestérol, cholestérol HDL mesuré par précipitation et estimation des LDL par l'algorithme de Friedwald. Les sous-fractions HDL2 et HDL3 et les apoprotéines AI et AII sont des mesures sensibles de l'équilibre estrogène-progestatif, tout comme la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG). Les lipides lipoprotéiques, les sous-fractions HDL et la SHBG seront mesurés à 1, 7, 21 et 28 jours. Les apoprotéines seront mesurées aux jours 1 et 21.

Nous mesurerons la réactivité vasculaire après ischémie artérielle de deux manières, par la réactivité de l'artère brachiale et par la pléthysmographie veineuse. Les deux techniques sont sensibles à la dilatation vasculaire médiée par l'oxyde nitrique. Les deux procédures seront effectuées sans l'étape de nitroglycérine. Des différences de dilatation médiée par le flux et de compliance artérielle ont été décrites dans le cycle menstruel normal et devraient être sensibles aux effets biologiques différents de l'œstrogène et du progestatif dans les cycles contraceptifs respectifs. Nous nous attendons à ce que la réponse vasodilatatrice à l'ischémie représente les effets biologiques opposés nets de l'œstrogène et du progestatif, tout comme les protéines plasmatiques hormono-sensibles. Ces mesures seront effectuées au jour 21 du deuxième mois de chacun des trois bras de traitement, car le jour 21 est le moment de l'exposition maximale aux hormones dans les trois régimes.

La satisfaction globale du sujet avec chaque régime hormonal sera quantifiée dans un journal quotidien avec un enregistrement de l'histoire menstruelle.