Влияние пероральных гормональных контрацептивов в сравнении с пластырями на метаболизм, свертываемость, воспалительные факторы и сосудистую реактивность

Обоснование исследования:

Метаболические эффекты гормональных контрацептивов различаются при пероральном или системном введении. Пероральный путь введения увеличивает выработку печенью гормоночувствительных белков, включая липопротеины, факторы свертывания и воспалительные белки, такие как СРБ. Эти эффекты обусловлены первым прохождением гормона в печень из портального кровообращения. Эффект первого прохождения через печень также снижает системное воздействие перорально вводимых эстрогенов и прогестинов за счет глюкуронирования и сульфатирования половых гормонов и экскреции с желчью. Системное введение пластыря больше похоже на физиологическое высвобождение гормона из яичника, поскольку оно позволяет избежать эффекта первого прохождения и периферические ткани подвергаются воздействию более высоких концентраций гормона, чем при пероральном введении. И наоборот, печень может подвергаться меньшему воздействию гормона при применении пластыря, чем при пероральном введении.

Что касается изучаемой пластырной контрацепции пролонгированного цикла (2 месяца), можно задать аналогичные вопросы о метаболических, воспалительных и сосудистых эффектах этого режима по сравнению с одномесячными циклами.

Целью данного исследования является:

1. для измерения уровней эстрогена и прогестина в плазме, наблюдаемых с каждым препаратом, и физиологических параметров, влияющих на здоровье сосудов, включая липиды, глюкозу и инсулин, окислительно-восстановительное состояние, факторы свертывания и воспаления, а также сосудистую реактивность; и
2. изучить взаимосвязь гормонов с физиологическими параметрами среди трех режимов.

Основная причина заключается в том, что суммарный эффект комбинаций эстроген-прогестин зависит от дозы и биологического эффекта каждого гормона и что эти эффекты различаются в зависимости от пути введения.

Дизайн исследования:

Три схемы контрацепции будут сравниваться в открытом, рандомизированном, перекрестном дизайне. Три схемы лечения включают Орто-Циклен® в качестве стандартного эталонного перорального контрацептива, пластырь Орто Евра® и экспериментальный пластырь на два месяца. Двухмесячная рецептура пластыря будет состоять из применения пластыря Ortho Evra® в течение 7 недель подряд с 8-й неделей перерыва по сравнению с 3-недельным применением пластыря с 4-й неделей перерыва в стандартном цикле пластыря. Субъекты будут принимать каждый гормональный режим в течение двух месяцев.

Подходящие субъекты будут иметь первоначальный месячный вводной период на Ortho-Cyclen®. В дополнение к вымыванию любого предыдущего воздействия гормонов, это вымывание послужит препятствием для соблюдения, которое поможет в отборе субъектов, желающих пройти дисциплину исследования. Отмывки между процедурами не будут выполняться, чтобы обеспечить непрерывную контрацепцию для субъектов исследования и облегчить соблюдение режима после того, как субъекты будут рандомизированы для участия в исследовании. Поскольку каждый период лечения будет длиться два месяца, первый месяц каждого двухмесячного периода лечения будет считаться вымыванием из предыдущего протокола лечения. Второй месяц каждого двухмесячного периода лечения будет месяцем исследования.

Гормоны плазмы, контролируемые во второй месяц каждого двухмесячного периода, представляют собой этинилэстрадиол и норэлгестромин. Норелгестромин является основным активным метаболитом метаболизма норгестимата.

Измеряемые параметры свертывания — это те, которые отслеживались в нашем предыдущем исследовании по сравнению противозачаточных средств дезогестрела (D) и левоноргестрела (L) при почти одинаковом воздействии эстрогена в течение 9 месяцев. В этом исследовании PT и PTT увеличились в равной степени по сравнению с исходным уровнем до лечения, фактор V снизился (D) и увеличился (L), а свободный белок S уменьшился (D) и не изменился (L). Впечатление от этого исследования было то, что изменения были внутренне компенсирующими. Также будет измерен PAI-1, ингибитор активации плазминогена. Они будут измеряться в 1, 7, 21 и 28 дни исследовательского месяца.

Воспалительные параметры будут включать высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP), который имеет печеночное происхождение, и сывороточный амилоид A (SAA), который изменяется параллельно CRP при метаболическом синдроме, но транспортируется почти полностью в ЛПВП. Транспорт SAA в ЛПВП считается барометром нарушения функции ЛПВП, которое возникает при воспалительных состояниях. Эти измерения будут получены в дни 1 и 21.

Антиоксидантный статус связан с воспалительным и метаболическим стрессом и представляет дополнительный интерес в свете текущего исследования NIH NICHD по изучению изменений оксидантного стресса во время менструального цикла. Основным параметром, который мы будем использовать, является общая антиоксидантная способность (TOAC). Несколько других параметров окислительно-восстановительного состояния плазмы могут быть измерены, если обнаружены интересные тенденции. Эти параметры также будут измеряться в дни 1 и 21 соответствующих циклов. Ранее мы описали антиоксидантные эффекты эстрогенов и прооксидантные эффекты прогестинов, а также различия между прогестинами в системах in vitro.

Выбранные показатели липопротеинов представляют собой стандартный профиль липидов, состоящий из триглицеридов, холестерина, холестерина ЛПВП, измеренный путем преципитации, и оценку ЛПНП с помощью алгоритма Фридвальда. Подфракции HDL2 и HDL3, а также апопротеины AI и AII являются чувствительными показателями эстроген-гестагенного баланса, как и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ). Липопротеиновые липиды, субфракции ЛПВП и ГСПГ будут измеряться через 1, 7, 21 и 28 дней. Апопротеины будут измеряться в дни 1 и 21.

Мы будем измерять сосудистую реактивность после артериальной ишемии двумя способами: реактивностью плечевой артерии и венозной плетизмографией. Оба метода чувствительны к расширению сосудов, опосредованному оксидом азота. Обе процедуры будут выполняться без этапа нитроглицерина. Различия в дилатации, опосредованной потоком, и растяжимости артерий были описаны при нормальном менструальном цикле и должны быть чувствительны к различным биологическим эффектам эстрогена и прогестина в соответствующих циклах контрацепции. Мы ожидаем, что сосудорасширяющий ответ на ишемию будет представлять собой чистый противоположный биологический эффект эстрогена и прогестина, как и гормоночувствительные белки плазмы. Эти измерения будут проводиться на 21-й день второго месяца каждой из трех групп лечения, поскольку 21-й день является временем максимального воздействия гормонов во всех трех режимах.

Общая удовлетворенность субъекта каждым гормональным режимом будет количественно оцениваться в ежедневном дневнике вместе с записью менструального цикла.