口服与贴片激素避孕药对代谢、凝血、炎症因子和血管反应性的影响

研究理由：

当通过口服或全身途径给药时，激素避孕药的代谢作用不同。 口服途径会增加肝脏对激素敏感蛋白的产生，包括脂蛋白、凝血因子和炎症蛋白（如 CRP）。 这些影响是由于激素从门静脉循环首先通过肝脏。 由于性激素的葡糖醛酸化和硫酸化以及在胆汁中的排泄，肝脏的首过效应还减少了口服雌激素和孕激素的全身暴露。 贴剂的全身给药更类似于卵巢的生理性激素释放，因为它避免了首过效应，并且外周组织暴露于比口服给药更高的激素浓度。 相反，肝脏通过贴片给药可能比口服给药具有更低的激素暴露。

关于正在研究的延长周期（2 个月）避孕贴剂配方，与一个月周期相比，可能会问到关于该方案的代谢、炎症和血管影响的类似问题。

本研究的目的是：

1. 测量用每种制剂观察到的血浆雌激素和孕激素水平以及影响血管健康的生理参数，包括脂质、葡萄糖和胰岛素、氧化还原状态、凝血和炎症因子以及血管反应性；和
2. 研究三种方案中激素与生理参数的关系。

基本原理是雌激素-孕激素组合的净效应是每种激素的剂量和生物学效应的函数，并且这些效应因给药途径而异。

学习规划：

将在开放标签、随机、交叉设计中比较三种避孕方案。 这三种方案是作为标准参考口服避孕药的 Ortho-Cyclen®、Ortho Evra® 贴剂配方和研究性两个月贴剂配方。 两个月的贴片配方包括连续使用 Ortho Evra® 7 周，第 8 周停药，而标准贴片周期为 3 周贴片，第 4 周停药。 受试者将服用每种激素方案两个月。

符合条件的受试者将在 Ortho-Cyclen® 上进行为期一个月的初始磨合期。 除了消除任何先前的激素暴露外，这种消除还将作为依从性障碍，帮助选择愿意接受研究纪律的受试者。 将不会在治疗之间进行清洗，以便为研究对象提供持续的避孕措施，并在对象被随机分配到研究后促进依从性。 由于每个治疗期将持续两个月，因此每个两个月治疗期的第一个月将被视为先前治疗方案的洗脱期。 每个两个月治疗期的第二个月将是调查月。

在每两个月期间的第二个月监测的血浆激素是乙炔雌二醇和去甲孕曲明。 Norelgestromin 是诺孕酯代谢的主要活性代谢物。

要测量的凝血参数是我们之前在 9 个月内几乎相等的雌激素暴露情况下进行的去氧孕烯 (D) 与左炔诺孕酮 (L) 避孕药比较研究中监测的参数。 在这项研究中，PT 和 PTT 从治疗前的基线开始同样增加，因子 V 在 (D) 上减少，在 (L) 上增加，游离蛋白 S 在 (D) 上减少，并且在 (L) 上没有变化。 这项研究给人的印象是，这些变化是内部补偿的。 还将测量纤溶酶原激活抑制剂 PAI-1。 这些将在调查月份的第 1、7、21 和 28 天进行测量。

炎症参数将包括源自肝脏的高度敏感的 C 反应蛋白 (hsCRP) 和血清淀粉样蛋白 A (SAA)，后者在代谢综合征中与 CRP 平行变化，但几乎完全以 HDL 形式转运。 HDL 中的 SAA 转运被认为是发生在炎症状态下的 HDL 功能受损的晴雨表。 这些测量值将在第 1 天和第 21 天获得。

抗氧化状态与炎症和代谢应激有关，并且根据当前 NIH NICHD 研究检查月经周期中氧化应激的变化而引起额外的兴趣。 我们将使用的主要参数是总抗氧化能力 (TOAC)。 如果检测到有趣的趋势，则可以测量血浆氧化还原状态的其他几个参数。 这些参数也将在相应周期的第 1 天和第 21 天进行测量。 我们之前已经描述了雌激素的抗氧化作用和孕激素的促氧化作用以及体外系统中孕激素之间的差异。

选择的脂蛋白测量值是标准脂质谱，包括甘油三酯、胆固醇、通过沉淀测量的 HDL 胆固醇和通过 Friedwald 算法估计的 LDL。 HDL2 和 HDL3 亚组分以及脱辅基蛋白 AI 和 AII 是雌激素-孕激素平衡的敏感指标，性激素结合球蛋白 (SHBG) 也是如此。 将在第 1、7、21 和 28 天测量脂蛋白脂质、HDL 亚组分和 SHBG。 将在第 1 天和第 21 天测量载脂蛋白。

我们将通过两种方式测量动脉缺血后的血管反应性，即通过肱动脉反应性和静脉体积描记法。 这两种技术都对一氧化氮介导的血管扩张敏感。 这两个程序都将在没有硝酸甘油步骤的情况下完成。 在正常月经周期中已经描述了流量介导的扩张和动脉顺应性的差异，并且应该对各自避孕周期中雌激素和孕激素的不同生物学效应敏感。 我们预计对缺血的血管舒张反应将代表雌激素和孕激素的净相反生物学效应，激素敏感性血浆蛋白也是如此。 这些测量将在三个治疗组中的每一个的第二个月的第 21 天进行，因为第 21 天是所有三个方案中最大激素暴露的时间。

受试者对每种激素方案的总体满意度将在每日日记中与月经史记录一起量化。