Hormonelle Verhütungseffekte von Oral versus Patch auf Stoffwechsel, Blutgerinnung, Entzündungsfaktoren und vaskuläre Reaktivität

Studienbegründung:

Die metabolischen Wirkungen hormonaler Kontrazeptiva unterscheiden sich bei oraler oder systemischer Verabreichung. Die orale Verabreichung verstärkt die hepatische Produktion hormonempfindlicher Proteine, einschließlich Lipoproteine, Gerinnungsfaktoren und Entzündungsproteine ​​wie CRP. Diese Wirkungen sind auf den ersten Durchgang des Hormons aus dem Pfortaderkreislauf zur Leber zurückzuführen. Der hepatische First-Pass-Effekt reduziert auch die systemische Exposition gegenüber oral verabreichtem Östrogen und Progestin aufgrund der Glucuronidierung und Sulfatierung von Sexualhormonen und der Ausscheidung in die Galle. Die systemische Verabreichung durch das Pflaster entspricht eher der physiologischen Hormonfreisetzung aus den Eierstöcken, da sie den First-Pass-Effekt vermeidet und die peripheren Gewebe höheren Hormonkonzentrationen ausgesetzt sind als bei der oralen Verabreichung. Umgekehrt kann die Leber durch Pflasterverabreichung einer geringeren Hormonexposition ausgesetzt sein als durch orale Verabreichung.

In Bezug auf die untersuchte Rezeptur mit verlängertem Zyklus (2 Monate) zur Empfängnisverhütung können ähnliche Fragen zu den metabolischen, entzündlichen und vaskulären Wirkungen dieses Regimes im Vergleich zu den Einmonatszyklen gestellt werden.

Der Zweck dieser Forschung ist:

1. um die bei jeder Formulierung beobachteten Plasmaöstrogen- und Progestinspiegel und die physiologischen Parameter zu messen, die die vaskuläre Gesundheit beeinflussen, einschließlich Lipide, Glukose und Insulin, Redoxzustand, Gerinnungs- und Entzündungsfaktoren und vaskuläre Reaktivität; Und
2. um die Beziehungen von Hormonen zu physiologischen Parametern unter den drei Regimen zu untersuchen.

Die zugrunde liegende Überlegung ist, dass die Nettowirkung von Östrogen-Gestagen-Kombinationen eine Funktion der Dosis und der biologischen Wirkung jedes Hormons ist und dass diese Wirkungen je nach Verabreichungsweg unterschiedlich sind.

Studiendesign:

Drei Verhütungsschemata werden in einem offenen, randomisierten Crossover-Design verglichen. Die drei Regime sind Ortho-Cyclen® als orales Standard-Kontrazeptivum, Ortho Evra® Pflasterformulierung und eine zweimonatige Pflasterformulierung in der Entwicklung. Die zweimonatige Pflasterformulierung besteht aus der 7-wöchigen Anwendung von Ortho Evra® in Folge mit der 8. Woche Pause im Vergleich zu 3 Wochen Pflasteranwendung mit der 4. Woche Pause im Standard-Pflasterzyklus. Die Probanden nehmen jedes Hormonschema zwei Monate lang ein.

Berechtigte Probanden haben eine anfängliche einmonatige Einlaufphase auf Ortho-Cyclen®. Zusätzlich zum Auswaschen jeglicher früherer Hormonexposition dient dieses Auswaschen als Compliance-Hürde, die bei der Auswahl von Probanden hilft, die bereit sind, sich der Disziplin der Studie zu unterziehen. Auswaschungen zwischen den Behandlungen werden nicht durchgeführt, um den Studienteilnehmern eine kontinuierliche Empfängnisverhütung zu bieten und die Compliance zu erleichtern, sobald die Teilnehmer in die Studie randomisiert wurden. Da jede Behandlungsperiode zwei Monate dauert, wird der erste Monat jeder zweimonatigen Behandlungsperiode als Auswaschung des vorherigen Behandlungsprotokolls betrachtet. Der zweite Monat jeder zweimonatigen Behandlungsperiode ist der Untersuchungsmonat.

Die im zweiten Monat jedes Zweimonatszeitraums überwachten Plasmahormone sind Ethinylestradiol und Norelgestromin. Norelgestromin ist der primäre aktive Metabolit des Norgestimat-Metabolismus.

Die zu messenden Gerinnungsparameter sind diejenigen, die in unserer früheren Studie eines Vergleichs des Verhütungsmittels Desogestrel (D) vs. Levonorgestrel (L) bei nahezu gleichen Östrogen-Expositionen über 9 Monate überwacht wurden. In dieser Studie stiegen PT und PTT gleich von einem Ausgangswert vor der Behandlung, Faktor V nahm bei (D) ab und stieg bei (L) an, und freies Protein S nahm bei (D) ab und änderte sich nicht bei (L). Der Eindruck dieser Studie war, dass die Veränderungen innerlich kompensierend wirkten. PAI-1, ein Inhibitor der Plasminogenaktivierung, wird ebenfalls gemessen. Diese werden am 1., 7., 21. und 28. Tag des Untersuchungsmonats gemessen.

Zu den Entzündungsparametern gehören hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP), das hepatischen Ursprungs ist, und Serum-Amyloid A (SAA), das beim metabolischen Syndrom parallel zu CRP variiert, aber fast vollständig in HDL transportiert wird. Der SAA-Transport in HDL gilt als Barometer für eine beeinträchtigte HDL-Funktion, die bei entzündlichen Zuständen auftritt. Diese Messungen werden an den Tagen 1 und 21 durchgeführt.

Der Antioxidantienstatus hängt mit entzündlichem und metabolischem Stress zusammen und ist angesichts einer aktuellen NIH-NICHD-Studie zur Untersuchung der Veränderungen des oxidativen Stresses während des Menstruationszyklus von zusätzlichem Interesse. Der primäre Parameter, den wir verwenden werden, ist die gesamte antioxidative Kapazität (TOAC). Mehrere andere Parameter des Plasma-Redox-Status können gemessen werden, wenn interessante Trends festgestellt werden. Diese Parameter werden auch an den Tagen 1 und 21 der jeweiligen Zyklen gemessen. Wir haben zuvor die antioxidativen Wirkungen von Östrogen und die prooxidativen Wirkungen von Progestinen und Unterschiede zwischen den Progestinen in In-vitro-Systemen beschrieben.

Die ausgewählten Lipoproteinmaße sind das Standard-Lipidprofil, bestehend aus Triglycerid, Cholesterin, HDL-Cholesterin, gemessen durch Präzipitation und Schätzung von LDL durch den Friedwald-Algorithmus. Die HDL2- und HDL3-Unterfraktionen und die Apoproteine ​​AI und AII sind empfindliche Maße des Östrogen-Gestagen-Gleichgewichts, ebenso wie das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG). Lipoproteinlipide, HDL-Unterfraktionen und SHBG werden nach 1, 7, 21 und 28 Tagen gemessen. Die Apoproteine ​​werden an den Tagen 1 und 21 gemessen.

Wir werden die vaskuläre Reaktivität nach arterieller Ischämie auf zwei Arten messen, durch Brachialarterienreaktivität und durch venöse Plethysmographie. Beide Techniken sind empfindlich gegenüber Stickstoffmonoxid-vermittelter Gefäßdilatation. Beide Verfahren werden ohne den Nitroglycerinschritt durchgeführt. Unterschiede in der flussvermittelten Dilatation und arteriellen Compliance wurden im normalen Menstruationszyklus beschrieben und sollten empfindlich auf unterschiedliche biologische Wirkungen von Östrogen und Progestin in den jeweiligen Verhütungszyklen reagieren. Wir erwarten, dass die vasodilatatorische Reaktion auf Ischämie die gegensätzlichen biologischen Nettowirkungen von Östrogen und Progestin darstellen wird, ebenso wie die hormonsensitiven Plasmaproteine. Diese Messungen werden an Tag 21 des zweiten Monats jedes der drei Behandlungsarme durchgeführt, da Tag 21 der Zeitpunkt der maximalen Hormonexposition in allen drei Regimen ist.

Die Gesamtzufriedenheit der Testperson mit jeder Hormonbehandlung wird in einem täglichen Tagebuch zusammen mit einer Aufzeichnung der Menstruationsgeschichte quantifiziert.