Hormonalna antykoncepcja w porównaniu do plastra Wpływ na metabolizm, krzepnięcie, czynniki zapalne i reaktywność naczyniową

Uzasadnienie badania:

Efekty metaboliczne hormonalnych środków antykoncepcyjnych różnią się w przypadku podawania doustnego lub ogólnoustrojowego. Droga doustna zwiększa wątrobową produkcję białek wrażliwych na hormony, w tym lipoprotein, czynników krzepnięcia i białek zapalnych, takich jak CRP. Efekty te są spowodowane pierwszym przejściem hormonu do wątroby z krążenia wrotnego. Efekt pierwszego przejścia przez wątrobę zmniejsza również ogólnoustrojową ekspozycję na doustnie podawane estrogeny i progestyny, z powodu glukuronidacji i siarczanowania hormonów płciowych oraz wydalania z żółcią. Ogólnoustrojowe podawanie za pomocą plastra jest bardziej analogiczne do fizjologicznego uwalniania hormonów z jajnika, ponieważ pozwala uniknąć efektu pierwszego przejścia, a tkanki obwodowe są narażone na wyższe stężenia hormonów niż przy podaniu doustnym. I odwrotnie, wątroba może mieć mniejszą ekspozycję na hormon po podaniu plastra niż po podaniu doustnym.

W odniesieniu do badanej formulacji antykoncepcji w postaci plastra o wydłużonym cyklu (2 miesiące), można zadać podobne pytania dotyczące skutków metabolicznych, zapalnych i naczyniowych tego schematu w porównaniu z cyklami jednomiesięcznymi.

Celem tego badania jest:

1. do pomiaru poziomów estrogenu i progestyny ​​w osoczu obserwowanych dla każdego preparatu i parametrów fizjologicznych, które wpływają na zdrowie naczyń, w tym lipidów, glukozy i insuliny, stanu redoks, czynników krzepnięcia i zapalnych oraz reaktywności naczyń; I
2. zbadanie związków hormonów z parametrami fizjologicznymi w trzech schematach leczenia.

Podstawowym uzasadnieniem jest to, że efekt netto kombinacji estrogen-progestagen jest funkcją dawki i efektu biologicznego każdego hormonu oraz że efekty te różnią się w zależności od drogi podania.

Projekt badania:

Trzy schematy antykoncepcji zostaną porównane w otwartym, randomizowanym, krzyżowym projekcie. Trzy schematy to Ortho-Cyclen® jako standardowy referencyjny doustny środek antykoncepcyjny, preparat w postaci plastra Ortho Evra® oraz badany dwumiesięczny preparat w postaci plastra. Dwumiesięczna formuła plastra polega na stosowaniu Ortho Evra® przez 7 tygodni z rzędu z 8 tygodniem przerwy w porównaniu z 3 tygodniami stosowania plastra z 4 tygodniem przerwy w standardowym cyklu plastrów. Pacjenci będą przyjmować każdy schemat hormonalny przez dwa miesiące.

Kwalifikujący się uczestnicy będą mieli wstępny miesięczny okres przygotowawczy na Ortho-Cyclen®. Oprócz wypłukania wszelkiej wcześniejszej ekspozycji na hormony, to wypłukanie będzie służyć jako przeszkoda w podporządkowaniu się, która pomoże w wyborze osób, które chcą poddać się dyscyplinie badania. Wypłukiwanie między zabiegami nie będzie wykonywane w celu zapewnienia ciągłej antykoncepcji uczestnikom badania i ułatwienia stosowania się do zaleceń po losowym przydzieleniu pacjentek do badania. Ponieważ każdy okres leczenia będzie trwał dwa miesiące, pierwszy miesiąc każdego dwumiesięcznego okresu leczenia będzie uważany za wymycie z poprzedniego protokołu leczenia. Drugi miesiąc każdego dwumiesięcznego okresu leczenia będzie miesiącem badawczym.

Hormony osocza monitorowane w drugim miesiącu każdego dwumiesięcznego okresu to etynyloestradiol i norelgestromin. Norelgestromin jest głównym aktywnym metabolitem metabolizmu norgestymatu.

Parametry krzepnięcia, które należy zmierzyć, są monitorowane w naszym poprzednim badaniu dotyczącym porównania antykoncepcji dezogestrelu (D) i lewonorgestrelu (L) przy prawie równych ekspozycjach na estrogen w ciągu 9 miesięcy. W tym badaniu PT i PTT wzrosły jednakowo w stosunku do wartości wyjściowych przed leczeniem, czynnik V zmniejszył się w (D) i wzrósł w (L), a wolne białko S zmniejszyło się w (D) i nie zmieniło się wraz z (L). Wrażenie z tego badania było takie, że zmiany były wewnętrznie kompensowane. Zmierzony zostanie również PAI-1, inhibitor aktywacji plazminogenu. Zostaną one zmierzone w 1, 7, 21 i 28 dniu miesiąca badawczego.

Parametry stanu zapalnego obejmują wysoce czułe białko C-reaktywne (hsCRP), które jest pochodzenia wątrobowego, oraz surowiczy amyloid A (SAA), który zmienia się równolegle do CRP w zespole metabolicznym, ale jest prawie całkowicie transportowany w HDL. Transport SAA w HDL jest uważany za barometr upośledzonej funkcji HDL, która występuje w stanach zapalnych. Pomiary te zostaną wykonane w dniach 1 i 21.

Stan przeciwutleniaczy jest związany ze stresem zapalnym i metabolicznym i jest dodatkowym przedmiotem zainteresowania w świetle obecnego badania NIH NICHD mającego na celu zbadanie zmian stresu oksydacyjnego podczas cyklu miesiączkowego. Podstawowym parametrem, którego będziemy używać, jest całkowita pojemność antyoksydacyjna (TOAC). W przypadku wykrycia interesujących trendów można zmierzyć kilka innych parametrów stanu redoks osocza. Parametry te będą również mierzone w dniach 1 i 21 odpowiednich cykli. Wcześniej opisaliśmy przeciwutleniające działanie estrogenu i działanie prooksydacyjne progestagenów oraz różnice między progestagenami w systemach in vitro.

Wybrane miary lipoprotein to standardowy profil lipidowy składający się z triglicerydów, cholesterolu, cholesterolu HDL, mierzony przez wytrącanie i oszacowanie LDL za pomocą algorytmu Friedwalda. Podfrakcje HDL2 i HDL3 oraz apoproteiny AI i AII są czułymi miernikami równowagi estrogenowo-progestynowej, podobnie jak globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG). Lipidy lipoproteinowe, podfrakcje HDL i SHBG będą mierzone po 1, 7, 21 i 28 dniach. Apoproteiny będą mierzone w dniach 1 i 21.

Będziemy mierzyć reaktywność naczyń po niedokrwieniu tętniczym na dwa sposoby, poprzez reaktywność tętnicy ramiennej i żylną pletyzmografię. Obie techniki są czułe na rozszerzenie naczyń, w którym pośredniczy tlenek azotu. Obie procedury zostaną wykonane bez etapu nitrogliceryny. Różnice w rozszerzaniu zależnym od przepływu i podatności tętnic zostały opisane w normalnym cyklu miesiączkowym i powinny być wrażliwe na różne efekty biologiczne estrogenu i progestyny ​​w odpowiednich cyklach antykoncepcyjnych. Oczekujemy, że odpowiedź rozszerzająca naczynia krwionośne na niedokrwienie będzie reprezentować przeciwstawne efekty biologiczne estrogenu i progestyny, podobnie jak wrażliwe na hormony białka osocza. Pomiary te zostaną wykonane w dniu 21 drugiego miesiąca każdego z trzech ramion leczenia, ponieważ dzień 21 to czas maksymalnej ekspozycji na hormony we wszystkich trzech schematach.

Ogólna satysfakcja pacjentki z każdego schematu hormonalnego zostanie określona ilościowo w dzienniku wraz z zapisem historii miesiączki.