Efectos anticonceptivos hormonales orales versus parches sobre el metabolismo, la coagulación, los factores inflamatorios y la reactividad vascular

Justificación del estudio:

Los efectos metabólicos de los anticonceptivos hormonales difieren cuando se administran por vía oral o sistémica. La vía oral aumenta la producción hepática de proteínas sensibles a las hormonas, incluidas lipoproteínas, factores de coagulación y proteínas inflamatorias como la CRP. Estos efectos se deben al primer paso de la hormona al hígado desde la circulación portal. El efecto hepático de primer paso también reduce la exposición sistémica a los estrógenos y progestágenos administrados por vía oral, debido a la glucuronidación y sulfatación de las hormonas sexuales y la excreción en la bilis. La administración sistémica mediante el parche es más análoga a la liberación hormonal fisiológica del ovario, ya que evita el efecto de primer paso y los tejidos periféricos están expuestos a concentraciones hormonales más altas que con la administración oral. Por el contrario, el hígado puede tener una menor exposición a la hormona mediante la administración de parches que mediante la administración oral.

Con respecto a la fórmula anticonceptiva de parche de ciclo extendido (2 meses) en estudio, se pueden hacer preguntas similares sobre los efectos metabólicos, inflamatorios y vasculares de este régimen en comparación con los ciclos de un mes.

El propósito de esta investigación es:

1. para medir los niveles de estrógeno y progestina en plasma observados con cada formulación y los parámetros fisiológicos que afectan la salud vascular, incluidos los lípidos, la glucosa y la insulina, el estado redox, los factores inflamatorios y de coagulación y la reactividad vascular; y
2. estudiar las relaciones de las hormonas con los parámetros fisiológicos entre los tres regímenes.

El fundamento subyacente es que el efecto neto de las combinaciones de estrógeno y progestina es una función de la dosis y el efecto biológico de cada hormona y que estos efectos difieren según la vía de administración.

Diseño del estudio:

Se compararán tres regímenes anticonceptivos en un diseño cruzado, aleatorizado y de etiqueta abierta. Los tres regímenes son Ortho-Cyclen® como anticonceptivo oral estándar de referencia, la formulación de parche Ortho Evra® y una formulación de parche de investigación de dos meses. La formulación del parche de dos meses consistirá en aplicar Ortho Evra® durante 7 semanas seguidas con la octava semana de descanso en comparación con las 3 semanas de aplicación del parche con la cuarta semana de descanso en el ciclo de parche estándar. Los sujetos tomarán cada régimen hormonal durante dos meses.

Los sujetos elegibles tendrán un período de prueba inicial de un mes con Ortho-Cyclen®. Además de eliminar cualquier exposición hormonal previa, este lavado servirá como un obstáculo de cumplimiento que ayudará a seleccionar sujetos que estén dispuestos a someterse a la disciplina del estudio. No se realizarán lavados entre tratamientos para proporcionar anticoncepción continua a los sujetos del estudio y facilitar el cumplimiento una vez que los sujetos se aleatoricen en el estudio. Como cada período de tratamiento tendrá una duración de dos meses, el primer mes de cada período de tratamiento de dos meses se considerará como el lavado del protocolo de tratamiento anterior. El segundo mes de cada período de tratamiento de dos meses será el mes de investigación.

Las hormonas plasmáticas monitoreadas en el segundo mes de cada período de dos meses son etinilestradiol y norelgestromina. La norelgestromina es el principal metabolito activo del metabolismo del norgestimato.

Los parámetros de coagulación que se medirán son los monitoreados en nuestro estudio anterior de una comparación de anticonceptivos de desogestrel (D) versus levonorgestrel (L) con exposiciones de estrógeno casi iguales durante 9 meses. En este estudio, el PT y el PTT aumentaron por igual desde una línea de base previa al tratamiento, el factor V disminuyó en (D) y aumentó en (L), y la proteína S libre disminuyó en (D) y no cambió con (L). La impresión de este estudio fue que los cambios se compensaban internamente. También se medirá PAI-1, un inhibidor de la activación del plasminógeno. Estos se medirán a los días 1, 7, 21 y 28 del mes investigativo.

Los parámetros inflamatorios incluirán proteína C reactiva altamente sensible (hsCRP), que es de origen hepático, y amiloide sérico A (SAA), que varía en forma paralela a la CRP en el síndrome metabólico pero se transporta casi en su totalidad en HDL. El transporte de SAA en HDL se considera un barómetro del deterioro de la función de HDL, que ocurre en estados inflamatorios. Estas medidas se obtendrán los días 1 y 21.

El estado antioxidante está relacionado con el estrés inflamatorio y metabólico y es de interés adicional a la luz de un estudio actual del NIH NICHD para examinar los cambios en el estrés oxidativo durante el ciclo menstrual. El parámetro principal que utilizaremos es la capacidad antioxidante total (TOAC). Se pueden medir varios otros parámetros del estado redox del plasma si se detectan tendencias interesantes. Estos parámetros también se medirán en los días 1 y 21 de los respectivos ciclos. Hemos descrito previamente los efectos antioxidantes de los estrógenos y los efectos prooxidantes de las progestinas y las diferencias entre las progestinas en sistemas in vitro.

Las medidas de lipoproteínas seleccionadas son el perfil lipídico estándar que consta de triglicéridos, colesterol, colesterol HDL medido por precipitación y estimación de LDL por el algoritmo de Friedwald. Las subfracciones HDL2 y HDL3 y las apoproteínas AI y AII son medidas sensibles del equilibrio estrógeno-progestina, al igual que la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Los lípidos de lipoproteínas, las subfracciones de HDL y SHBG se medirán a los 1, 7, 21 y 28 días. Las apoproteínas se medirán los días 1 y 21.

Mediremos la reactividad vascular después de la isquemia arterial de dos maneras, por reactividad de la arteria braquial y por pletismografía venosa. Ambas técnicas son sensibles a la dilatación vascular mediada por óxido nítrico. Ambos procedimientos se realizarán sin el paso de nitroglicerina. Se han descrito diferencias en la dilatación mediada por el flujo y la distensibilidad arterial en el ciclo menstrual normal, y deberían ser sensibles a los diferentes efectos biológicos del estrógeno y la progestina en los respectivos ciclos anticonceptivos. Esperamos que la respuesta vasodilatadora a la isquemia represente los efectos biológicos opuestos netos del estrógeno y la progestina, al igual que las proteínas plasmáticas sensibles a hormonas. Estas mediciones se realizarán el día 21 del segundo mes de cada uno de los tres brazos de tratamiento, ya que el día 21 es el momento de máxima exposición hormonal en los tres regímenes.

La satisfacción general del sujeto con cada régimen hormonal se cuantificará en un diario junto con un registro del historial menstrual.