Efeitos contraceptivos hormonais orais versus adesivos no metabolismo, coagulação, fatores inflamatórios e reatividade vascular

Justificativa do estudo:

Os efeitos metabólicos dos contraceptivos hormonais diferem quando administrados por via oral ou sistêmica. A via oral aumenta a produção hepática de proteínas sensíveis a hormônios, incluindo lipoproteínas, fatores de coagulação e proteínas inflamatórias, como a PCR. Esses efeitos são devidos à primeira passagem do hormônio para o fígado a partir da circulação portal. O efeito hepático de primeira passagem também reduz a exposição sistêmica a estrogênio e progestágeno administrados por via oral, devido à glicuronidação e sulfatação de hormônios sexuais e excreção na bile. A administração sistêmica pelo adesivo é mais análoga à liberação fisiológica do hormônio pelo ovário, pois evita o efeito de primeira passagem e os tecidos periféricos são expostos a concentrações hormonais mais altas do que com a administração oral. Por outro lado, o fígado pode ter uma menor exposição ao hormônio pela administração do adesivo do que pela administração oral.

Com relação à formulação contraceptiva em adesivo de ciclo estendido (2 meses) em estudo, perguntas semelhantes podem ser feitas sobre os efeitos metabólicos, inflamatórios e vasculares desse regime em comparação com os ciclos de um mês.

O objetivo desta pesquisa é:

1. para medir os níveis plasmáticos de estrogênio e progestina observados com cada formulação e os parâmetros fisiológicos que afetam a saúde vascular, incluindo lipídios, glicose e insulina, estado redox, coagulação e fatores inflamatórios e reatividade vascular; e
2. estudar as relações dos hormônios com os parâmetros fisiológicos entre os três regimes.

A lógica subjacente é que o efeito líquido das combinações de estrogênio-progestágeno é uma função da dose e do efeito biológico de cada hormônio e que esses efeitos diferem pela via de administração.

Design de estudo:

Três regimes de contracepção serão comparados em um projeto aberto, randomizado e cruzado. Os três esquemas são Ortho-Cyclen® como contraceptivo oral de referência padrão, formulação de adesivo Ortho Evra® e uma formulação de adesivo experimental de dois meses. A formulação do adesivo de dois meses consistirá na aplicação de Ortho Evra® por 7 semanas seguidas com a 8ª semana de intervalo, em comparação com 3 semanas de aplicação do adesivo com a 4ª semana de intervalo no ciclo padrão do adesivo. Os indivíduos tomarão cada regime hormonal por dois meses.

Os indivíduos elegíveis terão um período inicial de um mês no Ortho-Cyclen®. Além de eliminar qualquer exposição hormonal anterior, esta eliminação servirá como um obstáculo de conformidade que ajudará na seleção de indivíduos que desejam se submeter à disciplina do estudo. Washouts entre os tratamentos não serão realizados para fornecer contracepção contínua para os sujeitos do estudo e facilitar a adesão uma vez que os sujeitos sejam randomizados para o estudo. Como cada período de tratamento durará dois meses, o primeiro mês de cada período de tratamento de dois meses será considerado como o washout do protocolo de tratamento anterior. O segundo mês de cada período de tratamento de dois meses será o mês investigativo.

Os hormônios plasmáticos monitorados no segundo mês de cada bimestre são etinilestradiol e norelgestromina. A norelgestromina é o principal metabólito ativo do metabolismo do norgestimato.

Os parâmetros de coagulação a serem medidos são aqueles monitorados em nosso estudo anterior de uma comparação contraceptiva desogestrel (D) vs. levonorgestrel (L) em exposições de estrogênio quase iguais durante 9 meses. Neste estudo, PT e PTT aumentaram igualmente a partir de uma linha de base pré-tratamento, o fator V diminuiu em (D) e aumentou em (L), e a proteína S livre diminuiu em (D) e não mudou com (L). A impressão deste estudo foi que as mudanças foram compensadoras internamente. O PAI-1, um inibidor da ativação do plasminogênio, também será medido. Estes serão medidos em 1, 7, 21 e 28 dias do mês investigativo.

Os parâmetros inflamatórios incluirão proteína C-reativa altamente sensível (hsCRP), que é de origem hepática, e amiloide sérica A (SAA), que varia paralelamente à PCR na síndrome metabólica, mas é transportada quase inteiramente em HDL. O transporte de SAA no HDL é considerado um barômetro da função prejudicada do HDL, que ocorre em estados inflamatórios. Essas medidas serão obtidas nos dias 1 e 21.

O status antioxidante está relacionado ao estresse inflamatório e metabólico e é de interesse adicional à luz de um estudo atual do NIH NICHD para examinar as mudanças no estresse oxidativo durante o ciclo menstrual. O parâmetro primário que usaremos é a capacidade antioxidante total (TOAC). Vários outros parâmetros do estado redox do plasma podem ser medidos se forem detectadas tendências interessantes. Esses parâmetros também serão medidos nos dias 1 e 21 dos respectivos ciclos. Descrevemos anteriormente os efeitos antioxidantes do estrogênio e os efeitos pró-oxidantes dos progestágenos e as diferenças entre os progestágenos em sistemas in vitro.

As medidas de lipoproteínas selecionadas são o perfil lipídico padrão que consiste em triglicerídeos, colesterol, colesterol HDL medido por precipitação e estimativa de LDL pelo algoritmo de Friedwald. As subfrações HDL2 e HDL3 e as apoproteínas AI e AII são medidas sensíveis do equilíbrio estrogênio-progestágeno, assim como a globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG). Lipoproteínas, subfrações de HDL e SHBG serão medidos em 1, 7, 21 e 28 dias. As apoproteínas serão medidas nos dias 1 e 21.

Mediremos a reatividade vascular após isquemia arterial de duas formas, pela reatividade da artéria braquial e pela pletismografia venosa. Ambas as técnicas são sensíveis à dilatação vascular mediada pelo óxido nítrico. Ambos os procedimentos serão feitos sem a etapa de nitroglicerina. As diferenças na dilatação mediada pelo fluxo e na complacência arterial foram descritas no ciclo menstrual normal e devem ser sensíveis aos diferentes efeitos biológicos do estrogênio e da progestina nos respectivos ciclos contraceptivos. Esperamos que a resposta vasodilatadora à isquemia represente os efeitos biológicos opostos líquidos do estrogênio e da progestina, assim como as proteínas plasmáticas sensíveis a hormônios. Essas medições serão feitas no dia 21 do segundo mês de cada um dos três braços de tratamento, já que o dia 21 é o tempo de exposição hormonal máxima em todos os três regimes.

A satisfação geral do sujeito com cada regime hormonal será quantificada em um diário junto com um registro da história menstrual.